ヒットからリードへ、SAR、リード最適化、標的タンパク質分解、新しいケミカルモダリティ。https://pharmadigest.net/jahttps://pharmadigest.net/ja/articles/2026-10-23-brd9-protac-mouse-crbn-vhl-species-gap/https://pharmadigest.net/ja/articles/2026-10-23-brd9-protac-mouse-crbn-vhl-species-gap/dBRD9やVZ185など広く使われるCRBN系・VHL系のBRD9分解薬は、BRD9自体の配列が高度に保存されているにもかかわらず、マウス細胞では活性が大きく低下する。 原因はE3リガーゼの種差、特にCrbnのI391残基とVHLの構造差にあり、三者複合体の形成を妨げていると考えられる。 ヒトCRBNまたはVHLの発現、あるいはCrbnI391V変異の導入で、マウス細胞での活性が回復し、生体内のBRD9分解も向上した。Fri, 23 Oct 2026 00:00:00 GMTメドケムPROTACBRD9CRBNVHLspecies selectivityhttps://pharmadigest.net/ja/articles/2026-10-23-pyrroloquinoline-antitubulin-drug-resistant/https://pharmadigest.net/ja/articles/2026-10-23-pyrroloquinoline-antitubulin-drug-resistant/1H-ピロロ[3,2-c]キノリンのライブラリを合成してSARを整理し、ナノモルレベルの低い濃度で増殖を抑え、正常線維芽細胞に対する選択性が非常に高い化合物を得た。 最良の誘導体は、ダウノルビシン耐性株やパクリタキセル耐性株でも活性を保ち、排出比も低く、交差耐性が限定的であることを示唆した。 リード化合物は吸収が速く、半減期は中程度で、脳移行性は限定的だったが、ゼブラフィッシュ胚への毒性は治療域の狭さを示した。Fri, 23 Oct 2026 00:00:00 GMTメドケムtubulinantimitoticdrug resistancepyrroloquinolineSARhttps://pharmadigest.net/ja/articles/2026-10-23-sting-inhibitor-tetrahydropyrazolopyrazine-oral/https://pharmadigest.net/ja/articles/2026-10-23-sting-inhibitor-tetrahydropyrazolopyrazine-oral/研究チームは、インターフェロン異常症や自己免疫疾患に関わる自然免疫アダプターSTINGの阻害剤として、テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン骨格のシリーズを構築した。 リード化合物37は、細胞での強いSTING阻害に加え、良好な経口曝露と安全性を示した。 作用機序はSTINGのパルミトイル化の阻止で、下流シグナルの活性化を抑える。 経口投与により、化学物質誘発の急性モデルやTrex1欠損マウスなどで炎症が軽減した。Fri, 23 Oct 2026 00:00:00 GMTメドケムSTINGcGAS-STINGautoimmuneinflammationoral small moleculehttps://pharmadigest.net/ja/articles/2026-10-23-tlr7-tlr8-pyridone-indole-antagonists-brd4-offtarget/https://pharmadigest.net/ja/articles/2026-10-23-tlr7-tlr8-pyridone-indole-antagonists-brd4-offtarget/2-(ピリジン-2(1H)-オン)インドールの構造ベース最適化により、従来シリーズより膜透過性が高く、イオンチャネル活性と分布容積が小さいTLR7/8デュアル拮抗薬が得られた。 初期のピリドンリードは予想外に免疫細胞の増殖を抑え、チームはBRD4へのオフターゲット結合が原因と推定した。 BRD4結合を取り除く最適化により、増殖抑制は消え、ヒト全血でのTLR7/8依存的IL-6産生の強力な阻害は維持された。Fri, 23 Oct 2026 00:00:00 GMTメドケムTLR7TLR8lupusoff-targetstructure-based designhttps://pharmadigest.net/ja/articles/2026-10-22-inhaled-ddr-inhibitors-pyrrolopyrimidine-ipf/https://pharmadigest.net/ja/articles/2026-10-22-inhaled-ddr-inhibitors-pyrrolopyrimidine-ipf/構造ベース設計により、DDR1/DDR2に強い親和性と良好なキノーム選択性を示す2つの5:6複素環シリーズを得た。 続いて吸入を前提とした設計で、活性・物性・in vitro ADMEを肺内局在型に最適化した。 化合物25は、TGF-β誘導の線維化モデルで抗線維化作用を示し、局所投与に適した薬物動態を備えていた。Thu, 22 Oct 2026 00:00:00 GMTメドケムDDR1DDR2inhaledidiopathic pulmonary fibrosislung retentionhttps://pharmadigest.net/ja/articles/2026-10-22-macrocyclic-cdk7-pyrazolotriazine-oral-selective/https://pharmadigest.net/ja/articles/2026-10-22-macrocyclic-cdk7-pyrazolotriazine-oral-selective/17員環マクロ環のピラゾロトリアジン骨格を構造に基づいて最適化し、強力なCDK7阻害剤を得た。 400種超のキナーゼパネルで有意なオフターゲット活性はなく、既存CDK7阻害剤の選択性の低さを克服している。 細胞では細胞周期停止と転写抑制、c-Myc低下を示し、特にトリプルネガティブ乳がん細胞で顕著だった。経口バイオアベイラビリティも良好で、薬物動態は線形だった。Thu, 22 Oct 2026 00:00:00 GMTメドケムCDK7macrocyclekinase selectivityoral bioavailabilitytriple-negative breast cancerhttps://pharmadigest.net/ja/articles/2026-10-22-mkk3-non-atp-competitive-modulators-ulcerative-colitis/https://pharmadigest.net/ja/articles/2026-10-22-mkk3-non-atp-competitive-modulators-ulcerative-colitis/ATP競合型p38阻害剤はキノーム選択性の低さなどで臨床で失敗したため、上流キナーゼMKK3の非ATP競合ポケットを狙った。 リード化合物(R)-48はTNF-α産生を抑え、経口バイオアベイラビリティが高く、マウス潰瘍性大腸炎モデルで用量依存的な効果と明確なPK/PD関係を示した。 結合様式の検証にはHDX-MSなどの生物物理データを用いている。Thu, 22 Oct 2026 00:00:00 GMTメドケムMKK3allostericTNF-αulcerative colitisoral small moleculehttps://pharmadigest.net/ja/articles/2026-10-22-ttk-monovalent-degrader-monomethyl-fumarate-rnf126/https://pharmadigest.net/ja/articles/2026-10-22-ttk-monovalent-degrader-monomethyl-fumarate-rnf126/TTK阻害剤に求電子性のフマル酸モノメチルを付けるだけで、E3リガンドを持たない単一弾頭の分解薬が得られた。 代表化合物はTTKを分解し、複数のがん細胞株で元の阻害剤より強い増殖抑制を示した。 機構解析では、化合物がE3リガーゼRNF126とTTKの会合を安定化し、ユビキチン化とプロテアソーム分解を促すと示唆された。Thu, 22 Oct 2026 00:00:00 GMTメドケムTTKmonovalent degradercovalentRNF126targeted protein degradationhttps://pharmadigest.net/ja/articles/2026-10-22-ube2d2-electrophile-first-covalent-aminothiazole/https://pharmadigest.net/ja/articles/2026-10-22-ube2d2-electrophile-first-covalent-aminothiazole/求電子剤を先に選ぶスクリーニングとX線結晶構造解析により、UBE2D2の2つのシステイン(C85とC111)に結合する共有結合性ヒットを得た。 アミド基とエステル基を構造に基づいて改変し、C111への結合を消してC85への親和性を高めた。 最適化類縁体はUBE2D2の酵素活性を阻害し、A549肺がん細胞の増殖を抑えた。Thu, 22 Oct 2026 00:00:00 GMTメドケムUBE2D2E2 enzymecovalent fragmentselectrophile-first screeningchemical probehttps://pharmadigest.net/ja/articles/2026-10-22-yks-34-pde4b-selective-ipf/https://pharmadigest.net/ja/articles/2026-10-22-yks-34-pde4b-selective-ipf/承認済みの唯一のPDE4B優先阻害剤nerandomilastはPDE4Dに対し約9倍の選択性にとどまり、これを改善することが出発点だった。 YKS-34は強力なPDE4B阻害剤で、PDE4A、4C、4Dにはいずれに対しても1000倍超の選択性を示す。 in vitroでTGF-β誘導の線維芽細胞活性化とLPS誘導のTNF-α放出を抑え、良好な薬物動態と肺組織への集積を示した。Thu, 22 Oct 2026 00:00:00 GMTメドケムPDE4Bidiopathic pulmonary fibrosisisoform selectivityPDE4Dlung PKhttps://pharmadigest.net/ja/articles/2026-10-21-cenpb-oligotac-dna-protac-nsclc/https://pharmadigest.net/ja/articles/2026-10-21-cenpb-oligotac-dna-protac-nsclc/セントロメアの配列特異的DNA結合タンパク質CENPBは悪性度の高いがんで過剰発現するが、直接の阻害剤はない。 CENPB OligoTACは、CENPB結合性オリゴデオキシヌクレオチドとE3リガーゼリガンドを連結した分子で、CENPBのユビキチン化とプロテアソーム分解、セントロメア破壊、アポトーシスを誘導する。 第1〜3世代のTKIに耐性のNSCLCモデルで有効で、正常細胞への毒性は小さく、血清中安定性も良好、in vivoでPKと忍容性も良好だった。Wed, 21 Oct 2026 00:00:00 GMTメドケムPROTACOligoTACCENPBtargeted protein degradationNSCLChttps://pharmadigest.net/ja/articles/2026-10-21-dcn1-ube2m-inhibitor-herg-reduction/https://pharmadigest.net/ja/articles/2026-10-21-dcn1-ube2m-inhibitor-herg-reduction/先行ツール化合物NAcM-OPTはDCN1–UBE2M相互作用を阻害し、経口投与でき、異種移植腫瘍の増殖も抑えたが、hERGへの有意な親和性が開発のネックだった。 著者らは骨格を系統的に修飾し、DCN1への結合を保ちつつhERG結合を低減させた。 得られた化合物110は、生化学的・細胞での効力は親化合物と同等で、物性が改善し、hERGに対する選択性も向上した。Wed, 21 Oct 2026 00:00:00 GMTメドケムDCN1neddylationhERGlead optimizationprotein-protein interactionhttps://pharmadigest.net/ja/articles/2026-10-21-fgfr3-selective-inhibitors-perspective/https://pharmadigest.net/ja/articles/2026-10-21-fgfr3-selective-inhibitors-perspective/第二世代のpan-FGFR阻害剤はコンセプトを実証したが、FGFR1・2・4の阻害に伴う毒性が制約となっていた。 ファミリー内の構造相同性は高いにもかかわらず、構造ガイドの取り組みにより、臨床評価に入った初のFGFR3選択的阻害剤が生まれた。 本Perspectiveは、生物学的根拠、選択性を生む設計戦略、膀胱がんや軟骨無形成症など新たな適応を扱う。Wed, 21 Oct 2026 00:00:00 GMTメドケムFGFR3kinase selectivityperspectivebladder cancerachondroplasiahttps://pharmadigest.net/ja/articles/2026-10-21-iwy357-pyrazine-carboxamide-antimalarial/https://pharmadigest.net/ja/articles/2026-10-21-iwy357-pyrazine-carboxamide-antimalarial/熱帯熱マラリア原虫(P. falciparum)の増殖阻害スクリーニングから、赤血球期マラリア向けの新規ピラジン-2-カルボキサミド系列が見出された。 リード最適化で抗原虫活性と代謝安定性を高め、CYP2D6阻害リスクを下げてIWY357に到達した。 Pfヒト化SCIDマウスモデルで単回投与により完全に治癒し、薬剤耐性選択でも高い耐性障壁を示し、GLP毒性試験を経て第1相試験に進んだ。Wed, 21 Oct 2026 00:00:00 GMTメドケムmalariaphenotypic screeninglead optimizationPlasmodium falciparumclinical candidatehttps://pharmadigest.net/ja/articles/2026-10-20-epoxysuccinate-covalent-sars-cov-2-plpro-inhibitors/https://pharmadigest.net/ja/articles/2026-10-20-epoxysuccinate-covalent-sars-cov-2-plpro-inhibitors/Cys-111と反応するエポキシスクシナミド弾頭に、非共有結合型阻害薬で用いられるBL2溝への結合要素を組み合わせ、共有結合型PLpro阻害薬を設計した。 化合物は非常に高い酵素活性を示し、培養細胞でウイルス力価を大きく低下させた。 柔軟なヒドラジドリンカーは肝臓のカルボキシルエステラーゼで分解され、代替リンカーも奏功せず、代謝面が制約となった。Tue, 20 Oct 2026 00:00:00 GMTメドケムcovalent inhibitorsSARS-CoV-2PLproantiviralhttps://pharmadigest.net/ja/articles/2026-10-20-parp1-selective-cns-penetrant-triazolopyridinyl-piperazine/https://pharmadigest.net/ja/articles/2026-10-20-parp1-selective-cns-penetrant-triazolopyridinyl-piperazine/脳腫瘍を狙い、サルパリブのカルボキサミドを各種複素環に置き換え、血液毒性を抑えるためPARP2よりPARP1を選択的に阻害する化合物を探索した。 通常のMDR1-MDCKではなくCaco-2排出を選別指標に用い、脳内の非結合型曝露が良好な化合物を選んだ。 選ばれた化合物は経口バイオアベイラビリティを示し、低用量の異種移植モデルで腫瘍退縮を示した。臨床用量も低く見積もられている。Tue, 20 Oct 2026 00:00:00 GMTメドケムPARP1CNSlead optimizationoncologyhttps://pharmadigest.net/ja/articles/2026-10-20-protac-unbound-exposure-e3-target-engagement/https://pharmadigest.net/ja/articles/2026-10-20-protac-unbound-exposure-e3-target-engagement/E3リガンド、リンカー、標的リガンドが異なる20種のPROTACを、セレブロンおよびVHLトレーサーに対する細胞内NanoBRET競合アッセイで評価した。 添加濃度基準では見かけの活性が大きくばらつき、受動的なCaco-2透過性ではほとんど説明できなかった。 実測した細胞内非結合型曝露で補正するとばらつきは大幅に縮小し、膜透過処理した細胞での値と一致した。Tue, 20 Oct 2026 00:00:00 GMTメドケムPROTACcell permeabilitytarget engagementNanoBREThttps://pharmadigest.net/ja/articles/2026-10-20-isg15-uba7-alphalisa-high-throughput-screen/https://pharmadigest.net/ja/articles/2026-10-20-isg15-uba7-alphalisa-high-throughput-screen/ISG15とそのE1酵素UBA7はISG化を担い、がんの治療抵抗性との関連が指摘されるが、阻害薬はまだない。 著者らはISG15–UBA7相互作用を測るAlphaLISAアッセイを構築し、ハイスループット向けの頑健性を確認した。 小規模ライブラリーのパイロットスクリーニングでヒットが数個得られ、うち2つは細胞内でもISG化を低下させた。Tue, 20 Oct 2026 00:00:00 GMTメドケムHTSAlphaLISAISG15ubiquitin-likehttps://pharmadigest.net/ja/articles/2026-10-19-chemophototherapy-repurposed-anthracenediones-photosensitizers/https://pharmadigest.net/ja/articles/2026-10-19-chemophototherapy-repurposed-anthracenediones-photosensitizers/承認済み抗がん剤の厳選ライブラリーをTD-DFTでスクリーニングし、光物性の良い発色団含有候補を抽出した。 ミトキサントロン、ピキサントロン、ダウノルビシン、エピルビシンは光照射で活性酸素を生成し、乳がん細胞への細胞毒性が高まった。 1分子で化学療法と光線力学療法の両方を担うため、2成分コンジュゲートが不要になる。Mon, 19 Oct 2026 00:00:00 GMTメドケムchemophototherapydrug repurposingphotosensitizerTD-DFThttps://pharmadigest.net/ja/articles/2026-10-19-hsa-fe4-ferric-agent-triple-negative-breast-cancer/https://pharmadigest.net/ja/articles/2026-10-19-hsa-fe4-ferric-agent-triple-negative-breast-cancer/Fe(III)化合物群を最適化して得たFe4はTNBC細胞に強い毒性を示し、ヒト血清アルブミンのナノ粒子(HSA-Fe4)に製剤化された。 構造解析により、Fe4はHSAのIBサブドメインに結合し、His-146が鉄中心に配位することが示された。 in vivoでFe4とHSA-Fe4は、フェントン型の化学動力学療法、フェロトーシス、免疫活性化を通じて腫瘍の増殖と転移を抑えた。Mon, 19 Oct 2026 00:00:00 GMTメドケムmetallodrugchemodynamic therapyferroptosisalbumin deliveryhttps://pharmadigest.net/ja/articles/2026-10-18-benzodiazepine-antimalarial-pfset3-g9a/https://pharmadigest.net/ja/articles/2026-10-18-benzodiazepine-antimalarial-pfset3-g9a/3H-1,5-ベンゾジアゼピン18種を合成し、クロロキン感受性・耐性の熱帯熱マラリア原虫で評価、HepG2毒性で初期の選択性を確認した。 複数の化合物が低マイクロモル域で活性を示し、最も強力な化合物と選択性に優れる化合物は別だった。 主要2化合物はヒトG9aへの阻害は弱く、ドッキング・MM-GBSA・MDで原虫PfSET3への結合を推定した。Sun, 18 Oct 2026 00:00:00 GMTメドケムantimalarialbenzodiazepinePfSET3G9adockinghttps://pharmadigest.net/ja/articles/2026-10-18-bptf-phd-bromodomain-bivalent-inhibitor/https://pharmadigest.net/ja/articles/2026-10-18-bptf-phd-bromodomain-bivalent-inhibitor/BPTFのPHD–ブロモドメインはH3K4me3とK14アセチル化の組合せを認識し、結晶構造で確認された。両者はシス配置を含め協調的に読み取られる。 リガンド結合に伴う二つのリーダードメイン間の構造変化を、実験的に初めて示した。 この知見から、両ドメインを阻害するペプチド–低分子コンジュゲートMJ-1を設計し、PHDフィンガーの標的化しにくさに対処した。Sun, 18 Oct 2026 00:00:00 GMTメドケムBPTFepigenetic readerbromodomainPHD fingerbivalent ligandhttps://pharmadigest.net/ja/articles/2026-10-18-myc-de-novo-protein-binders-tumor-growth/https://pharmadigest.net/ja/articles/2026-10-18-myc-de-novo-protein-binders-tumor-growth/保存されたエピトープ(がん化活性に必要な天然変性モチーフを含む)を狙ってMYC結合タンパク質を設計した。 in vitroで強く結合し、細胞内ではMYCに作用してMAXとの会合を阻害し、MYC関連複合体の構成を変えた。 血液・肝・膵・患者由来など複数のMYC依存性モデルで増殖が低下し、膵がん同所移植モデルでは結合体発現細胞が選択的に減少した。Sun, 18 Oct 2026 00:00:00 GMTメドケムMYCde novo protein designintrinsically disordered proteinstranscription factorhttps://pharmadigest.net/ja/articles/2026-10-18-rab27a-macrocyclic-peptide-effector-free-crystal/https://pharmadigest.net/ja/articles/2026-10-18-rab27a-macrocyclic-peptide-effector-free-crystal/RAB27Aのエフェクター結合面を標的にmRNAディスプレイを行い、大環状ペプチドのヒットを得て最適化し、IMP2660に到達した。 IMP2660はRAB27Aに強く結合し、RAB27A–エフェクター相互作用を阻害する。 活性型RAB27Aとの共結晶構造をエフェクターなしで取得でき、エフェクター結合面の構造ベース設計の足場になる。Sun, 18 Oct 2026 00:00:00 GMTメドケムRAB27Amacrocyclic peptidemRNA displaysmall GTPaseprotein-protein interactionhttps://pharmadigest.net/ja/articles/2026-10-17-mrgprx2-pyrazolopyrimidine-incb187175/https://pharmadigest.net/ja/articles/2026-10-17-mrgprx2-pyrazolopyrimidine-incb187175/MRGPRX2はIgE非依存性のマスト細胞活性化を担い、蕁麻疹、アトピー性皮膚炎、偽アレルギー反応に関与する。 スキャフォールドのハイブリッド化とSARにより、Gq/IP1とβ-アレスチン双方のアッセイで活性を示すピラゾロピリミジン系拮抗薬を得た。 溶解性とCYP阻害の問題を解消してINCB187175に到達し、複数種で経口曝露が得られ、ヒト初代マスト細胞の脱顆粒とin vivoのマスト細胞活性化を抑制した。Sat, 17 Oct 2026 00:00:00 GMTメドケムMRGPRX2GPCRmast cellurticariaoral antagonisthttps://pharmadigest.net/ja/articles/2026-10-17-rhoj-n-terminal-pocket-terconazole/https://pharmadigest.net/ja/articles/2026-10-17-rhoj-n-terminal-pocket-terconazole/RhoJは配列上Cdc42とほぼ同一だが固有のN末端伸長部をもち、PAK3結合時にアロステリックポケットを形成することがシミュレーションで示された。 このポケットを標的とした構造ベース仮想スクリーニングで、抗真菌薬テルコナゾールが結合候補として浮上した。 生細胞で最適化したBRET2バイオセンサーを用いると、テルコナゾールはRhoJ–PAK3相互作用を用量依存的に低下させた。Sat, 17 Oct 2026 00:00:00 GMTメドケムRhoJRho GTPasevirtual screeningmolecular dynamicsangiogenesishttps://pharmadigest.net/ja/articles/2026-10-17-brain-penetrant-egfr-tki-crystal-structures/https://pharmadigest.net/ja/articles/2026-10-17-brain-penetrant-egfr-tki-crystal-structures/血液脳関門透過性を高める設計がなされたEGFR阻害薬について、X線結晶構造解析と活性測定を行った。 BBB透過性を高める置換基はEGFRキナーゼドメインの多様な領域と相互作用し、生化学的・細胞活性は概ね向上した。 塩橋を形成する部分構造と特定のハロゲン置換の組み合わせが最も有効で、「一石二鳥」の設計指針を示す。Sat, 17 Oct 2026 00:00:00 GMTメドケムEGFRBBB penetrationX-ray crystallographykinase inhibitorCNShttps://pharmadigest.net/ja/articles/2026-10-17-cereblon-cys287-allosteric-covalent-inhibitor/https://pharmadigest.net/ja/articles/2026-10-17-cereblon-cys287-allosteric-covalent-inhibitor/システイン指向のケモプロテオミクススクリーニングで、サリドマイド結合部位から離れたアロステリックポケットCys287に結合する共有結合リガンドを同定した。 リード化合物VVD-105917は、IMiDやCELMoDによるネオ基質の分解を広く阻害する。 クライオ電顕で、セレブロンを開いた不活性型に固定することが示され、リガンド添加順序にも依存する。同部位の既報リガンドは逆に閉鎖を促進するため、このポケットは作用が反転しうる。Sat, 17 Oct 2026 00:00:00 GMTメドケムcerebloncovalentchemoproteomicstargeted protein degradationcryo-EMhttps://pharmadigest.net/ja/articles/2026-10-17-hdac11-yp200-indole-hydroxamate-nsclc/https://pharmadigest.net/ja/articles/2026-10-17-hdac11-yp200-indole-hydroxamate-nsclc/既報リードPB94を出発点に、インドール系ヒドロキサム酸のコア・リンカー・キャップをHDAC11向けに多面的に最適化した。 最良化合物YP200は、二級アミンリンカーとアダマンタン表面認識キャップを併せ持つ。 HDAC11に対し高活性で他のHDACアイソフォームへの選択性も高く、患者由来NSCLC異種移植モデルで腫瘍増殖を抑えた。Sat, 17 Oct 2026 00:00:00 GMTメドケムHDAC11hydroxamic acidNSCLClead optimizationhttps://pharmadigest.net/ja/articles/2026-10-17-ttbk1-2-5-azaindole-probe-ciliogenesis/https://pharmadigest.net/ja/articles/2026-10-17-ttbk1-2-5-azaindole-probe-ciliogenesis/5-アザインドール系化合物13は、タウチューブリンキナーゼ1・2に強力かつ細胞活性を示す。 細胞内キノーム全域の解析でオフターゲットは限定的で、NanoBRETによる追試でCDK11A/B、CK1δ、PIKfyveに絞り込まれた。 構造の近い化合物5は細胞内でTTBKに結合せず陰性対照として機能し、化合物13はTTBK2の自己リン酸化とRPE-1細胞の一次繊毛形成を阻害した。Sat, 17 Oct 2026 00:00:00 GMTメドケムTTBK1TTBK2kinasechemical probeciliogenesishttps://pharmadigest.net/ja/articles/2026-10-16-cysteine-reactive-early-mitotic-inhibitors/https://pharmadigest.net/ja/articles/2026-10-16-cysteine-reactive-early-mitotic-inhibitors/紡錘体形成の初期異常を捉える、細胞ベースのハイコンテントイメージングスクリーニングを構築した。 システイン反応性ライブラリ3,520化合物に適用し、微小管脱重合剤、紡錘体位置決定の撹乱剤、紡錘体構造や染色体整列に影響する化合物が見つかった。 うち2化合物は有糸分裂停止とがん細胞の生存率低下を引き起こした(プレプリントで査読前)。Fri, 16 Oct 2026 00:00:00 GMTメドケムcovalent screeningmitosishigh-content screeningpreprinthttps://pharmadigest.net/ja/articles/2026-10-16-elevenostat-not-hdac11-selective-probe/https://pharmadigest.net/ja/articles/2026-10-16-elevenostat-not-hdac11-selective-probe/Elevenostat(JB3-22)を組換えHDACアイソフォームと2種類の直交的HDAC11アッセイで再評価したところ、HDAC11阻害は弱かった。 HDAC1〜11の全パネルでは、HDAC6とHDAC10およびクラスI酵素への阻害がはるかに強く、HDAC11が最も感受性の低いアイソフォームだった。 細胞内でもチューブリンやヒストンのアセチル化上昇と生存率低下が見られ、HDAC6とクラスIの関与と整合するため、この化合物に基づく過去のHDAC11の結論は再解釈が必要だ。Fri, 16 Oct 2026 00:00:00 GMTメドケムHDAC11HDAC6chemical probeselectivity profilinghttps://pharmadigest.net/ja/articles/2026-10-16-nav17-aminopyrimidine-state-independent-probe/https://pharmadigest.net/ja/articles/2026-10-16-nav17-aminopyrimidine-state-independent-probe/古典的な局所麻酔薬型のポア結合体を除外するよう設計した自動パッチクランプのスクリーニングで、アミノピリミジンのヒットを見出し、化合物6へ最適化した。 化合物6は静止状態と不活性化状態の活性がバランスし、NaV1.5に対する選択性と、NaV1.1を含むテトロドトキシン様のアイソフォーム特性を併せ持つ。 SARから、アミノピリミジンコアとメチレン連結アニリンがこの特性の鍵を握ると示された。Fri, 16 Oct 2026 00:00:00 GMTメドケムNaV1.7painion channelautomated patch clampSARhttps://pharmadigest.net/ja/articles/2026-10-16-anti-apoptotic-bax-inhibitors-egfr-scaffold/https://pharmadigest.net/ja/articles/2026-10-16-anti-apoptotic-bax-inhibitors-egfr-scaffold/バーチャルスクリーニングで、ダコミチニブやゲフィチニブ類似骨格などのEGFR阻害薬がBAX結合候補として抽出された。 系統的な構造修飾でBAX阻害のSARを構築し、EGFRキナーゼ活性を大きく低減した。 この系列は、試験管内・細胞・iPS由来脳オルガノイドでBAX阻害の改善を示し、薬物様性も良好だった。Fri, 16 Oct 2026 00:00:00 GMTメドケムBAXapoptosisvirtual screeningkinase inhibitor repurposingneurodegenerationhttps://pharmadigest.net/ja/articles/2026-10-16-bcl6-protac-oxazinoquinolinone-dlbcl/https://pharmadigest.net/ja/articles/2026-10-16-bcl6-protac-oxazinoquinolinone-dlbcl/BCL6リガンドBI-3802からのスキャフォールドホッピングにより、新規の三環性オキサジノキノリノン骨格が得られた。 リンカーとCRBN認識部位を最適化した化合物15は、CRBN・プロテアソーム依存的にBCL6を速やかかつ強力に分解した。 BCL6依存性DLBCL細胞の増殖を強く抑え、経口投与でOCI-LY1異種移植モデルの腫瘍増殖を、明らかな毒性なく抑制した。Fri, 16 Oct 2026 00:00:00 GMTメドケムPROTACBCL6DLBCLscaffold hoppinghttps://pharmadigest.net/ja/articles/2026-10-16-gta182-mta-cooperative-prmt5-cns/https://pharmadigest.net/ja/articles/2026-10-16-gta182-mta-cooperative-prmt5-cns/構造ベース設計と多パラメータ最適化により、MTAP欠失細胞を野生型より強く選択的に抑える三環性アミドGTA182が得られた。 低い排出と調整された物性により、有効域に入る非結合型脳内濃度が確保された。 経口投与でMTAP欠失異種移植モデルと同所性膠芽腫モデルで腫瘍退縮を示し、第I相でも忍容性は良好で頭蓋内腫瘍の縮小が報告された。Fri, 16 Oct 2026 00:00:00 GMTメドケムPRMT5MTAP deletionsynthetic lethalityCNS penetrationhttps://pharmadigest.net/ja/articles/2026-10-16-slc6a19-allosteric-inhibitors-oral/https://pharmadigest.net/ja/articles/2026-10-16-slc6a19-allosteric-inhibitors-oral/SLC6A19/シンロミド複合体のクライオEM構造で見つかったアロステリックポケットを標的にバーチャルスクリーニングを行い、出発ヒットを得た。 別のクライオEM構造で見つかった一部重なる第二ポケットを踏まえ、両者を融合する類縁体を設計し、強力で選択的な経口化合物20に到達した。 化合物20はマウスよりサルのSLC6A19に対して活性が高いが、経口投与で尿中アミノ酸排泄を用量依存的に増加させた。Fri, 16 Oct 2026 00:00:00 GMTメドケムSLC6A19transportercryo-EMvirtual screeningallosterichttps://pharmadigest.net/ja/articles/2026-10-16-tau-lrp1-hts-small-molecule-inhibitors/https://pharmadigest.net/ja/articles/2026-10-16-tau-lrp1-hts-small-molecule-inhibitors/精製したLRP1リガンド結合ドメイン4を軸に、蛍光偏光、スプリットルシフェラーゼ、TR-FRETからなる定量的アッセイ群を構築した。 tau、RAP、ペプチドリガンドは重なる結合部位を競合し、いずれの形式でもナノモル域の親和性が観察された。 このプラットフォームのスクリーニングで相互作用を阻害する低分子が見つかり、tauの取り込みと伝播を抑える出発点となる。Fri, 16 Oct 2026 00:00:00 GMTメドケムHTSTauLRP1protein-protein interactionAlzheimer's diseasehttps://pharmadigest.net/ja/articles/2026-10-15-chd4-macrocycle-nurd-interaction-hub/https://pharmadigest.net/ja/articles/2026-10-15-chd4-macrocycle-nurd-interaction-hub/CHD4のSANT-SLIDEドメインに対するmRNAディスプレイで、NuRD複合体形成の要となるGATAD2Aとの相互作用を阻害する小型マクロ環状ペプチドが得られた。 スクリーニングはCHD4上の第二の結合部位も示唆し、CDK2AP1がそこに結合することを確認、CHD4–GATAD2A–CDK2AP1三者複合体の構造も決定された。 NuRDの破壊は胎児型ヘモグロビンの発現を誘導し、鎌状赤血球症などβヘモグロビン異常症に対する実証済みの治療戦略である。Thu, 15 Oct 2026 00:00:00 GMTメドケムmacrocyclesmRNA displayprotein-protein interactionfetal hemoglobinhttps://pharmadigest.net/ja/articles/2026-10-15-cinchona-ammonium-long-acting-nerve-block/https://pharmadigest.net/ja/articles/2026-10-15-cinchona-ammonium-long-acting-nerve-block/天然物シンコナアルカロイドを母核とするアンモニウム塩を局所麻酔薬として検討し、二環性のキンコリジン骨格が非環状・単環状類縁体より優れていた。 リード化合物CLA-1-3はラット坐骨神経を50時間以上遮断し、電位依存性ナトリウムチャネルを強力に阻害した。 別の化合物CLA-3-5は0.30〜0.60%の濃度で最大約3時間続く感覚選択的な遮断を示した。Thu, 15 Oct 2026 00:00:00 GMTメドケムlocal anestheticsnatural productssodium channelpainhttps://pharmadigest.net/ja/articles/2026-10-15-lrrk2-g2019s-selective-octahydrocyclopentapyrrole/https://pharmadigest.net/ja/articles/2026-10-15-lrrk2-g2019s-selective-octahydrocyclopentapyrrole/構造ガイドのハイブリッド化でインダゾール系LRRK2シリーズを構築。初期のピペリジン体は高活性だが、野生型とG2019S変異体の差がほとんどなかった。 ピペリジンをオクタヒドロシクロペンタ[c]ピロールに置換すると、活性を保ったまま選択性の幅が拡大。化合物34がこの新規ケモタイプを代表する。 著者らは、次世代のパーキンソン病向けLRRK2阻害薬に向けた新たな出発点と位置づけている。Thu, 15 Oct 2026 00:00:00 GMTメドケムLRRK2kinase inhibitorParkinson's diseasemutant selectivityhttps://pharmadigest.net/ja/articles/2026-10-15-oral-stat6-degrader-ww-210-atopic-dermatitis/https://pharmadigest.net/ja/articles/2026-10-15-oral-stat6-degrader-ww-210-atopic-dermatitis/先行のリン酸化ペプチド型STAT6 PROTACを、経口投与を意図した非ペプチド型分解薬に置き換えた。 WW-210は極めて低い濃度でSTAT6を分解し、他のSTATファミリーに対する選択性の幅も広い。 測定可能な経口バイオアベイラビリティを示し、血液と脾臓でSTAT6を分解。アトピー性皮膚炎モデルマウスで皮膚病変の改善、血清IgEの低下、肥満細胞浸潤の減少が見られた。Thu, 15 Oct 2026 00:00:00 GMTメドケムPROTACSTAT6atopic dermatitisoral degraderhttps://pharmadigest.net/ja/articles/2026-10-15-gtp-state-kras-g12c-covalent-keto-indolizine/https://pharmadigest.net/ja/articles/2026-10-15-gtp-state-kras-g12c-covalent-keto-indolizine/既存のKRAS G12C薬は主に不活性なGDP型を捕捉し、耐性も報告されている。本シリーズは活性型のGTP結合状態を狙う。 HTSで得たケトインドリジン骨格とアニリン由来アクリルアミドが、switch-IIポケットのCys12に共有結合。結晶構造では、ワーヘッドがGTPアナログのγリン酸と相互作用していた。 最適化で得た化合物17は前臨床動物種で経口吸収性を示し、KRAS–cRAF結合とERKシグナルの阻害を持続させ、膵臓がん異種移植モデルで完全退縮を示した。Thu, 15 Oct 2026 00:00:00 GMTメドケムKRAScovalent inhibitorHTSoncologyhttps://pharmadigest.net/ja/articles/2026-10-15-covalent-fragment-lysine-shp2-latch-site/https://pharmadigest.net/ja/articles/2026-10-15-covalent-fragment-lysine-shp2-latch-site/求電子剤先行型の共有結合フラグメントスクリーニングとリガンド先行型の戦略を組み合わせ、ホスファターゼSHP2のアロステリック・ラッチ部位のリジンを標的とした。 計算と実験の両面から結合様式が裏づけられ、この部位で初の強力かつ細胞活性をもつアロステリック共有結合阻害薬を得たと著者らは述べる。 ラッチ部位が共有結合的に攻略可能であることを示し、新たなSHP2アロステリック骨格への道を開く。Thu, 15 Oct 2026 00:00:00 GMTメドケムcovalent fragmentslysine targetingSHP2FBDDhttps://pharmadigest.net/ja/articles/2026-10-14-benzothiophene-mprb-antivirulence-tuberculosis/https://pharmadigest.net/ja/articles/2026-10-14-benzothiophene-mprb-antivirulence-tuberculosis/先行ヒットBTP15はMprB阻害でファゴソーム脱出を防ぎ、結核菌による宿主細胞死を抑えるが、薬物動態が不良だった。 新規ベンゾチオフェン誘導体を、MprB阻害、ミクロソーム安定性、毒性、THP-1およびMRC-5細胞でのex vivo効果で評価した。 菌を直接殺さず病原性だけを阻むアプローチで、耐性圧力を下げられる可能性がある。Wed, 14 Oct 2026 00:00:00 GMTメドケムtuberculosisantivirulencehistidine kinasebenzothiophenehttps://pharmadigest.net/ja/articles/2026-10-14-dcl1191-tfeb-inhibitor-from-eltrombopag/https://pharmadigest.net/ja/articles/2026-10-14-dcl1191-tfeb-inhibitor-from-eltrombopag/長らくundruggableとされた転写因子TFEBに対し、TFEB阻害活性とTpo-Rアゴニスト活性を併せ持つエルトロンボパグを出発点にした。 SAR最適化でDCL1191を得た。TFEBに結合してDNA結合を阻害し、Tpo-RやMITFへの活性は低い。計算とミュータント解析が結合モードを支持する。 TFEB標的遺伝子の転写を抑えてオートファジー流束を遮断し、経口バイオアベイラビリティを示す。オートファジー亢進型の膠芽腫細胞で活性があった。Wed, 14 Oct 2026 00:00:00 GMTメドケムTFEBtranscription factorautophagydrug repurposinghttps://pharmadigest.net/ja/articles/2026-10-14-hdac6-l2-pocket-inhibitors-lung-cancer/https://pharmadigest.net/ja/articles/2026-10-14-hdac6-l2-pocket-inhibitors-lung-cancer/先行化合物とゼブラフィッシュHDAC6触媒ドメインの結晶構造をもとに、第2世代のHDAC6阻害薬を設計した。 2つのリード化合物の共結晶構造でL2ループのS531との相互作用を確認。細胞ではヒストンのアセチル化に明確な変化なく、アセチル化チューブリンが増加した。 1化合物はオートファジー経路の活性化を介してA549細胞の2D・3D培養での生存率を低下させ、相分離にも影響した。Wed, 14 Oct 2026 00:00:00 GMTメドケムHDAC6structure-based designautophagylung cancerhttps://pharmadigest.net/ja/articles/2026-10-14-pdia3-n-hydroxyindole-carboxamide-antivirals/https://pharmadigest.net/ja/articles/2026-10-14-pdia3-n-hydroxyindole-carboxamide-antivirals/糖鎖修飾されたウイルスエンベロープタンパク質のフォールディングに関わる小胞体酸化還元酵素PDIA3は、未開拓の宿主標的である。 AV22に代表される新規N-ヒドロキシインドール-2-カルボキサミド類がPDIA3を阻害し、主要なヒト呼吸器ウイルスに幅広い活性を示した。 コロナウイルス感染細胞では非感染性粒子の放出が増え、スパイクのジスルフィド結合形成が低下した。Wed, 14 Oct 2026 00:00:00 GMTメドケムPDIA3host-targeted antiviralrespiratory virusescoronavirushttps://pharmadigest.net/ja/articles/2026-10-14-peptide-like-del-403200-compounds-diversity/https://pharmadigest.net/ja/articles/2026-10-14-peptide-like-del-403200-compounds-diversity/3サイクルのペプチド様DEL(403,200化合物)を構築し、市販アミノ酸4,774種の化学空間モデルで不足しているビルディングブロックを特定した。 3種類の標的に対するアフィニティ選択でライブラリ性能を比較した。 炭酸脱水酵素IIに対する選択で既知のスルホンアミド型ファーマコフォアが得られ、計算支援設計の妥当性を示した。Wed, 14 Oct 2026 00:00:00 GMTメドケムDELDNA-encoded librarylibrary designchemical spacehttps://pharmadigest.net/ja/articles/2026-10-14-pi4kiiib-hdac-dual-inhibitors-hcv/https://pharmadigest.net/ja/articles/2026-10-14-pi4kiiib-hdac-dual-inhibitors-hcv/HCVでは直接作用型抗ウイルス薬への耐性が課題だが、宿主因子PI4KIIIβとHDACのデュアル阻害はこれまで報告がなかった。 チアゾールアミド系デュアル阻害薬を設計・合成し、評価した。 リード化合物は両標的に強い酵素阻害を示し、抗HCV活性も確認された。Wed, 14 Oct 2026 00:00:00 GMTメドケムPI4KIIIβHDACdual inhibitorhepatitis Chost-directed