創薬研究と製薬業界の毎日のダイジェスト — メドケム・薬理・計算/AI創薬・業界ニュース。https://pharmadigest.net/jahttps://pharmadigest.net/ja/articles/2026-10-23-aimnet2-cpcm-ligand-strain-solvated/https://pharmadigest.net/ja/articles/2026-10-23-aimnet2-cpcm-ligand-strain-solvated/従来の歪みエネルギー推定は気相の単一極小構造を基準にするため、溶媒を無視し、真空中で分子内静電相互作用によりコンパクトに潰れる荷電リガンドを歪めて評価する。 AIMNet2-CPCMは、連続溶媒中のDFTレベルのエネルギーと力で学習したニューラルネットワークポテンシャルで、中性種と荷電種を同じ枠組みで扱う。 GPUのバッチ推論により、スクリーニングライブラリ全体で溶媒込みの大域的極小探索が現実的になる。 約8,000件のPDBリガンドでは、溶媒込みの歪みは正味電荷とともに増加し、その傾向は電荷−2まで安定している。Fri, 23 Oct 2026 00:00:00 GMT計算・AI創薬ligand strainneural network potentialAIMNet2computational chemistryconformational energyhttps://pharmadigest.net/ja/articles/2026-10-23-brd9-protac-mouse-crbn-vhl-species-gap/https://pharmadigest.net/ja/articles/2026-10-23-brd9-protac-mouse-crbn-vhl-species-gap/dBRD9やVZ185など広く使われるCRBN系・VHL系のBRD9分解薬は、BRD9自体の配列が高度に保存されているにもかかわらず、マウス細胞では活性が大きく低下する。 原因はE3リガーゼの種差、特にCrbnのI391残基とVHLの構造差にあり、三者複合体の形成を妨げていると考えられる。 ヒトCRBNまたはVHLの発現、あるいはCrbnI391V変異の導入で、マウス細胞での活性が回復し、生体内のBRD9分解も向上した。Fri, 23 Oct 2026 00:00:00 GMTメドケムPROTACBRD9CRBNVHLspecies selectivityhttps://pharmadigest.net/ja/articles/2026-10-23-isomorphic-labs-valuation-ai-drug-discovery/https://pharmadigest.net/ja/articles/2026-10-23-isomorphic-labs-valuation-ai-drug-discovery/STATのAI Prognosisコラムは、Isomorphic Labsの極めて高い評価額がAIの創薬における役割について何を語るのかを問う。 別の報道によれば、同社は2026年5月に約21億ドルを調達した直後に、評価額400億ドル以上での新たな資金調達を初期段階で協議している。調達は成立していない。 コラムは、AIと医療費をめぐる議論にも触れている。Fri, 23 Oct 2026 00:00:00 GMT業界ニュースIsomorphic LabsAI drug discoveryvaluationfinancinghttps://pharmadigest.net/ja/articles/2026-10-23-pyrroloquinoline-antitubulin-drug-resistant/https://pharmadigest.net/ja/articles/2026-10-23-pyrroloquinoline-antitubulin-drug-resistant/1H-ピロロ[3,2-c]キノリンのライブラリを合成してSARを整理し、ナノモルレベルの低い濃度で増殖を抑え、正常線維芽細胞に対する選択性が非常に高い化合物を得た。 最良の誘導体は、ダウノルビシン耐性株やパクリタキセル耐性株でも活性を保ち、排出比も低く、交差耐性が限定的であることを示唆した。 リード化合物は吸収が速く、半減期は中程度で、脳移行性は限定的だったが、ゼブラフィッシュ胚への毒性は治療域の狭さを示した。Fri, 23 Oct 2026 00:00:00 GMTメドケムtubulinantimitoticdrug resistancepyrroloquinolineSARhttps://pharmadigest.net/ja/articles/2026-10-23-sting-inhibitor-tetrahydropyrazolopyrazine-oral/https://pharmadigest.net/ja/articles/2026-10-23-sting-inhibitor-tetrahydropyrazolopyrazine-oral/研究チームは、インターフェロン異常症や自己免疫疾患に関わる自然免疫アダプターSTINGの阻害剤として、テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン骨格のシリーズを構築した。 リード化合物37は、細胞での強いSTING阻害に加え、良好な経口曝露と安全性を示した。 作用機序はSTINGのパルミトイル化の阻止で、下流シグナルの活性化を抑える。 経口投与により、化学物質誘発の急性モデルやTrex1欠損マウスなどで炎症が軽減した。Fri, 23 Oct 2026 00:00:00 GMTメドケムSTINGcGAS-STINGautoimmuneinflammationoral small moleculehttps://pharmadigest.net/ja/articles/2026-10-23-tlr7-tlr8-pyridone-indole-antagonists-brd4-offtarget/https://pharmadigest.net/ja/articles/2026-10-23-tlr7-tlr8-pyridone-indole-antagonists-brd4-offtarget/2-(ピリジン-2(1H)-オン)インドールの構造ベース最適化により、従来シリーズより膜透過性が高く、イオンチャネル活性と分布容積が小さいTLR7/8デュアル拮抗薬が得られた。 初期のピリドンリードは予想外に免疫細胞の増殖を抑え、チームはBRD4へのオフターゲット結合が原因と推定した。 BRD4結合を取り除く最適化により、増殖抑制は消え、ヒト全血でのTLR7/8依存的IL-6産生の強力な阻害は維持された。Fri, 23 Oct 2026 00:00:00 GMTメドケムTLR7TLR8lupusoff-targetstructure-based designhttps://pharmadigest.net/ja/articles/2026-10-23-lilly-metis-ai-lnp-delivery-deal/https://pharmadigest.net/ja/articles/2026-10-23-lilly-metis-ai-lnp-delivery-deal/Eli Lillyと香港上場のMETiS TechBioは、組織特異的なデリバリー技術を開発するため、最大約11億ドルの提携で合意した。 METiSは、大規模な脂質ライブラリ、スクリーニング、脂質言語モデルを組み合わせたイオン化脂質探索プラットフォームAiLNPを提供する。 Metisは数千万ドル台前半の契約一時金に加え、開発・承認・販売マイルストンと1桁%の段階的ロイヤルティを受け取る。候補品や適応症は公表されていない。Fri, 23 Oct 2026 00:00:00 GMT業界ニュースEli LillyMETiSlipid nanoparticlesAI drug deliverycollaborationhttps://pharmadigest.net/ja/articles/2026-10-23-bcl9-beta-catenin-inhibitor-glioma/https://pharmadigest.net/ja/articles/2026-10-23-bcl9-beta-catenin-inhibitor-glioma/β-カテニンの共活性化因子BCL9には低分子阻害剤がなく、グリオブラストーマでの治療的価値は薬理学的に検証されていなかった。 新規阻害剤ZD37-28Rはドッキングでβ-カテニンへの結合が予測され、in vitroでBCL9/β-カテニン相互作用を阻害した。 β-カテニン依存的な転写を抑え、U87-MGとU251のグリオブラストーマ細胞の増殖と遊走を低下させた。Fri, 23 Oct 2026 00:00:00 GMT薬理BCL9β-cateninWntglioblastomaprotein-protein interactionhttps://pharmadigest.net/ja/articles/2026-10-22-gsk-fda-approval-hepatitis-b-functional-cure/https://pharmadigest.net/ja/articles/2026-10-22-gsk-fda-approval-hepatitis-b-functional-cure/STATは、GSKがB型肝炎治療薬でFDA承認を取得したと報じている。 同報道によれば、この薬は従来の方法よりはるかに多くの患者に機能的治癒をもたらした。 見出し以外の詳細は確認できていない。製品はアンチセンス薬のbepirovirsenとみられる。Thu, 22 Oct 2026 00:00:00 GMT業界ニュースGSKhepatitis BFDA approvalantisense oligonucleotidefunctional curehttps://pharmadigest.net/ja/articles/2026-10-22-roivant-positive-trial-non-infectious-uveitis/https://pharmadigest.net/ja/articles/2026-10-22-roivant-positive-trial-non-infectious-uveitis/STATは、Roivantが免疫薬の非感染性ぶどう膜炎での試験で良好な結果を発表したと報じている。 この結果により、現在の適応を超えた新市場が開ける可能性がある。 確認できたのは見出しと冒頭のみで、具体的な評価項目やデータは未確認である。Thu, 22 Oct 2026 00:00:00 GMT業界ニュースRoivantnon-infectious uveitistrial resultimmunologyhttps://pharmadigest.net/ja/articles/2026-10-22-cofolding-models-ligand-placement-vs-protein-conformation/https://pharmadigest.net/ja/articles/2026-10-22-cofolding-models-ligand-placement-vs-protein-conformation/AlphaFold3、RoseTTAFold3、Boltz-2、Chai-1の4モデルを、立体配座状態が薬理を左右するキナーゼとClass A GPCRで評価した。 前向き評価とするため、4モデル全ての学習カットオフ後に公開された複合体と、比較用の既存構造1つを用いた。 リガンドの位置が正しいことと、周囲のタンパク質構造が正確に予測されることは、系統的に別問題であることが示された。Thu, 22 Oct 2026 00:00:00 GMT計算・AI創薬cofoldingAlphaFold3Boltz-2Chai-1RoseTTAFold3computational screeninghttps://pharmadigest.net/ja/articles/2026-10-22-inhaled-ddr-inhibitors-pyrrolopyrimidine-ipf/https://pharmadigest.net/ja/articles/2026-10-22-inhaled-ddr-inhibitors-pyrrolopyrimidine-ipf/構造ベース設計により、DDR1/DDR2に強い親和性と良好なキノーム選択性を示す2つの5:6複素環シリーズを得た。 続いて吸入を前提とした設計で、活性・物性・in vitro ADMEを肺内局在型に最適化した。 化合物25は、TGF-β誘導の線維化モデルで抗線維化作用を示し、局所投与に適した薬物動態を備えていた。Thu, 22 Oct 2026 00:00:00 GMTメドケムDDR1DDR2inhaledidiopathic pulmonary fibrosislung retentionhttps://pharmadigest.net/ja/articles/2026-10-22-macrocyclic-cdk7-pyrazolotriazine-oral-selective/https://pharmadigest.net/ja/articles/2026-10-22-macrocyclic-cdk7-pyrazolotriazine-oral-selective/17員環マクロ環のピラゾロトリアジン骨格を構造に基づいて最適化し、強力なCDK7阻害剤を得た。 400種超のキナーゼパネルで有意なオフターゲット活性はなく、既存CDK7阻害剤の選択性の低さを克服している。 細胞では細胞周期停止と転写抑制、c-Myc低下を示し、特にトリプルネガティブ乳がん細胞で顕著だった。経口バイオアベイラビリティも良好で、薬物動態は線形だった。Thu, 22 Oct 2026 00:00:00 GMTメドケムCDK7macrocyclekinase selectivityoral bioavailabilitytriple-negative breast cancerhttps://pharmadigest.net/ja/articles/2026-10-22-mkk3-non-atp-competitive-modulators-ulcerative-colitis/https://pharmadigest.net/ja/articles/2026-10-22-mkk3-non-atp-competitive-modulators-ulcerative-colitis/ATP競合型p38阻害剤はキノーム選択性の低さなどで臨床で失敗したため、上流キナーゼMKK3の非ATP競合ポケットを狙った。 リード化合物(R)-48はTNF-α産生を抑え、経口バイオアベイラビリティが高く、マウス潰瘍性大腸炎モデルで用量依存的な効果と明確なPK/PD関係を示した。 結合様式の検証にはHDX-MSなどの生物物理データを用いている。Thu, 22 Oct 2026 00:00:00 GMTメドケムMKK3allostericTNF-αulcerative colitisoral small moleculehttps://pharmadigest.net/ja/articles/2026-10-22-ttk-monovalent-degrader-monomethyl-fumarate-rnf126/https://pharmadigest.net/ja/articles/2026-10-22-ttk-monovalent-degrader-monomethyl-fumarate-rnf126/TTK阻害剤に求電子性のフマル酸モノメチルを付けるだけで、E3リガンドを持たない単一弾頭の分解薬が得られた。 代表化合物はTTKを分解し、複数のがん細胞株で元の阻害剤より強い増殖抑制を示した。 機構解析では、化合物がE3リガーゼRNF126とTTKの会合を安定化し、ユビキチン化とプロテアソーム分解を促すと示唆された。Thu, 22 Oct 2026 00:00:00 GMTメドケムTTKmonovalent degradercovalentRNF126targeted protein degradationhttps://pharmadigest.net/ja/articles/2026-10-22-ube2d2-electrophile-first-covalent-aminothiazole/https://pharmadigest.net/ja/articles/2026-10-22-ube2d2-electrophile-first-covalent-aminothiazole/求電子剤を先に選ぶスクリーニングとX線結晶構造解析により、UBE2D2の2つのシステイン(C85とC111)に結合する共有結合性ヒットを得た。 アミド基とエステル基を構造に基づいて改変し、C111への結合を消してC85への親和性を高めた。 最適化類縁体はUBE2D2の酵素活性を阻害し、A549肺がん細胞の増殖を抑えた。Thu, 22 Oct 2026 00:00:00 GMTメドケムUBE2D2E2 enzymecovalent fragmentselectrophile-first screeningchemical probehttps://pharmadigest.net/ja/articles/2026-10-22-yks-34-pde4b-selective-ipf/https://pharmadigest.net/ja/articles/2026-10-22-yks-34-pde4b-selective-ipf/承認済みの唯一のPDE4B優先阻害剤nerandomilastはPDE4Dに対し約9倍の選択性にとどまり、これを改善することが出発点だった。 YKS-34は強力なPDE4B阻害剤で、PDE4A、4C、4Dにはいずれに対しても1000倍超の選択性を示す。 in vitroでTGF-β誘導の線維芽細胞活性化とLPS誘導のTNF-α放出を抑え、良好な薬物動態と肺組織への集積を示した。Thu, 22 Oct 2026 00:00:00 GMTメドケムPDE4Bidiopathic pulmonary fibrosisisoform selectivityPDE4Dlung PKhttps://pharmadigest.net/ja/articles/2026-10-22-roche-hansoh-adc-portfolio-collaboration/https://pharmadigest.net/ja/articles/2026-10-22-roche-hansoh-adc-portfolio-collaboration/Rocheと中国のHansohは、初期段階のADCポートフォリオに関する提携を結んだ。2025年のCDH17 ADCライセンスに続く2件目のADC契約である。 報道によると、契約一時金は約4億ドルで、1年後にさらに1.1億ドル、潜在的な総額は150億ドル超、加えてロイヤルティも受け取る。 初期開発はグローバル第1a相までHansohが主導し、その後は大中華圏外の開発をRocheが引き継ぐ。Thu, 22 Oct 2026 00:00:00 GMT業界ニュースRocheHansohADCChina licensingcollaborationhttps://pharmadigest.net/ja/articles/2026-10-21-cenpb-oligotac-dna-protac-nsclc/https://pharmadigest.net/ja/articles/2026-10-21-cenpb-oligotac-dna-protac-nsclc/セントロメアの配列特異的DNA結合タンパク質CENPBは悪性度の高いがんで過剰発現するが、直接の阻害剤はない。 CENPB OligoTACは、CENPB結合性オリゴデオキシヌクレオチドとE3リガーゼリガンドを連結した分子で、CENPBのユビキチン化とプロテアソーム分解、セントロメア破壊、アポトーシスを誘導する。 第1〜3世代のTKIに耐性のNSCLCモデルで有効で、正常細胞への毒性は小さく、血清中安定性も良好、in vivoでPKと忍容性も良好だった。Wed, 21 Oct 2026 00:00:00 GMTメドケムPROTACOligoTACCENPBtargeted protein degradationNSCLChttps://pharmadigest.net/ja/articles/2026-10-21-china-draft-curbs-foreign-biopharma-acquisitions/https://pharmadigest.net/ja/articles/2026-10-21-china-draft-curbs-foreign-biopharma-acquisitions/中国は、急成長する創薬産業の主導権を保つため、重要なバイオ医薬技術に対する外国企業の買収を制限する新規制を提案している。 業界紙(Fierce)の報道では、独自の細胞・遺伝子治療、siRNA、病原体の機能獲得プラットフォームの完全移転が対象で、通常のアウトライセンスやCRO/CDMOへの委託は対象外とみられる。 最終的な条文と時期は未確認である。Wed, 21 Oct 2026 00:00:00 GMT業界ニュースChinaregulationM&Aexport controlcell and gene therapysiRNAhttps://pharmadigest.net/ja/articles/2026-10-21-dcn1-ube2m-inhibitor-herg-reduction/https://pharmadigest.net/ja/articles/2026-10-21-dcn1-ube2m-inhibitor-herg-reduction/先行ツール化合物NAcM-OPTはDCN1–UBE2M相互作用を阻害し、経口投与でき、異種移植腫瘍の増殖も抑えたが、hERGへの有意な親和性が開発のネックだった。 著者らは骨格を系統的に修飾し、DCN1への結合を保ちつつhERG結合を低減させた。 得られた化合物110は、生化学的・細胞での効力は親化合物と同等で、物性が改善し、hERGに対する選択性も向上した。Wed, 21 Oct 2026 00:00:00 GMTメドケムDCN1neddylationhERGlead optimizationprotein-protein interactionhttps://pharmadigest.net/ja/articles/2026-10-21-fgfr3-selective-inhibitors-perspective/https://pharmadigest.net/ja/articles/2026-10-21-fgfr3-selective-inhibitors-perspective/第二世代のpan-FGFR阻害剤はコンセプトを実証したが、FGFR1・2・4の阻害に伴う毒性が制約となっていた。 ファミリー内の構造相同性は高いにもかかわらず、構造ガイドの取り組みにより、臨床評価に入った初のFGFR3選択的阻害剤が生まれた。 本Perspectiveは、生物学的根拠、選択性を生む設計戦略、膀胱がんや軟骨無形成症など新たな適応を扱う。Wed, 21 Oct 2026 00:00:00 GMTメドケムFGFR3kinase selectivityperspectivebladder cancerachondroplasiahttps://pharmadigest.net/ja/articles/2026-10-21-iwy357-pyrazine-carboxamide-antimalarial/https://pharmadigest.net/ja/articles/2026-10-21-iwy357-pyrazine-carboxamide-antimalarial/熱帯熱マラリア原虫(P. falciparum)の増殖阻害スクリーニングから、赤血球期マラリア向けの新規ピラジン-2-カルボキサミド系列が見出された。 リード最適化で抗原虫活性と代謝安定性を高め、CYP2D6阻害リスクを下げてIWY357に到達した。 Pfヒト化SCIDマウスモデルで単回投与により完全に治癒し、薬剤耐性選択でも高い耐性障壁を示し、GLP毒性試験を経て第1相試験に進んだ。Wed, 21 Oct 2026 00:00:00 GMTメドケムmalariaphenotypic screeninglead optimizationPlasmodium falciparumclinical candidatehttps://pharmadigest.net/ja/articles/2026-10-21-sf-ga-pgp-substrate-to-nonsubstrate-redesign/https://pharmadigest.net/ja/articles/2026-10-21-sf-ga-pgp-substrate-to-nonsubstrate-redesign/P-gpによる排出はバイオアベイラビリティやCNS曝露を制限するが、機械学習の基質分類器は具体的な設計指針に結びつきにくい。 SF-GAは遺伝的アルゴリズムの変異段階にフラグメント相乗効果の解析を組み込み、非基質に共起する部分構造へ置換を誘導する。 評価回数を固定した比較で、GAや強化学習のベースラインと同等の最適化性能を示しつつ、合成しやすさは最も高く、採用された変異ごとに除去・挿入されたフラグメントを報告する。Wed, 21 Oct 2026 00:00:00 GMT計算・AI創薬P-glycoproteineffluxgenetic algorithmmolecular optimizationADMEhttps://pharmadigest.net/ja/articles/2026-10-20-gilead-emvistegrast-swift-phase2-ulcerative-colitis/https://pharmadigest.net/ja/articles/2026-10-20-gilead-emvistegrast-swift-phase2-ulcerative-colitis/Gileadの1日1回経口α4β7インテグリン阻害薬エンビステグラスト(GS-1427)が、潰瘍性大腸炎の第2相SWIFT試験で主要評価項目を達成した。 200 mg群では12週時の臨床的寛解率がプラセボの約3倍で、名目上の有意差があり、忍容性も良好だった。 STATの記事は有料のため、数値はGileadの発表に基づく。Tue, 20 Oct 2026 00:00:00 GMT業界ニュースulcerative colitisoralα4β7 integrinPhase 2https://pharmadigest.net/ja/articles/2026-10-20-merck-kgaa-silence-therapeutics-acquisition/https://pharmadigest.net/ja/articles/2026-10-20-merck-kgaa-silence-therapeutics-acquisition/Merck KGaAは、1ADSあたり20ドルの全額現金で、英国のスキーム・オブ・アレンジメントによりSilenceを買収する。株式価値は約13億ドル。 価格は直前終値に130%のプレミアムを上乗せしたもので、Silenceは競争的な売却プロセスの結果だと説明した。 背景には、真性多血症を対象とするSilenceのsiRNA、ディバシランの第2相での良好なデータがある。Tue, 20 Oct 2026 00:00:00 GMT業界ニュースM&AsiRNApolycythemia veraMerck KGaAhttps://pharmadigest.net/ja/articles/2026-10-20-epoxysuccinate-covalent-sars-cov-2-plpro-inhibitors/https://pharmadigest.net/ja/articles/2026-10-20-epoxysuccinate-covalent-sars-cov-2-plpro-inhibitors/Cys-111と反応するエポキシスクシナミド弾頭に、非共有結合型阻害薬で用いられるBL2溝への結合要素を組み合わせ、共有結合型PLpro阻害薬を設計した。 化合物は非常に高い酵素活性を示し、培養細胞でウイルス力価を大きく低下させた。 柔軟なヒドラジドリンカーは肝臓のカルボキシルエステラーゼで分解され、代替リンカーも奏功せず、代謝面が制約となった。Tue, 20 Oct 2026 00:00:00 GMTメドケムcovalent inhibitorsSARS-CoV-2PLproantiviralhttps://pharmadigest.net/ja/articles/2026-10-20-parp1-selective-cns-penetrant-triazolopyridinyl-piperazine/https://pharmadigest.net/ja/articles/2026-10-20-parp1-selective-cns-penetrant-triazolopyridinyl-piperazine/脳腫瘍を狙い、サルパリブのカルボキサミドを各種複素環に置き換え、血液毒性を抑えるためPARP2よりPARP1を選択的に阻害する化合物を探索した。 通常のMDR1-MDCKではなくCaco-2排出を選別指標に用い、脳内の非結合型曝露が良好な化合物を選んだ。 選ばれた化合物は経口バイオアベイラビリティを示し、低用量の異種移植モデルで腫瘍退縮を示した。臨床用量も低く見積もられている。Tue, 20 Oct 2026 00:00:00 GMTメドケムPARP1CNSlead optimizationoncologyhttps://pharmadigest.net/ja/articles/2026-10-20-protac-unbound-exposure-e3-target-engagement/https://pharmadigest.net/ja/articles/2026-10-20-protac-unbound-exposure-e3-target-engagement/E3リガンド、リンカー、標的リガンドが異なる20種のPROTACを、セレブロンおよびVHLトレーサーに対する細胞内NanoBRET競合アッセイで評価した。 添加濃度基準では見かけの活性が大きくばらつき、受動的なCaco-2透過性ではほとんど説明できなかった。 実測した細胞内非結合型曝露で補正するとばらつきは大幅に縮小し、膜透過処理した細胞での値と一致した。Tue, 20 Oct 2026 00:00:00 GMTメドケムPROTACcell permeabilitytarget engagementNanoBREThttps://pharmadigest.net/ja/articles/2026-10-20-isg15-uba7-alphalisa-high-throughput-screen/https://pharmadigest.net/ja/articles/2026-10-20-isg15-uba7-alphalisa-high-throughput-screen/ISG15とそのE1酵素UBA7はISG化を担い、がんの治療抵抗性との関連が指摘されるが、阻害薬はまだない。 著者らはISG15–UBA7相互作用を測るAlphaLISAアッセイを構築し、ハイスループット向けの頑健性を確認した。 小規模ライブラリーのパイロットスクリーニングでヒットが数個得られ、うち2つは細胞内でもISG化を低下させた。Tue, 20 Oct 2026 00:00:00 GMTメドケムHTSAlphaLISAISG15ubiquitin-likehttps://pharmadigest.net/ja/articles/2026-10-20-kinase-inhibitor-protonation-tautomer-shifts-mcce/https://pharmadigest.net/ja/articles/2026-10-20-kinase-inhibitor-protonation-tautomer-shifts-mcce/9種のキナーゼドメインと承認済み阻害薬18種による37の共結晶構造に、多コンフォメーション連続体静電計算(MCCE)を適用した。 結合してもタンパク質の正味電荷はほぼ安定だが、阻害薬の電荷状態は頻繁に増減した。 溶液中でほぼ同程度に存在する2つの互変異性体が、結合により1つに絞られ、数kcal/mol規模のエネルギー差が生じうる。Tue, 20 Oct 2026 00:00:00 GMT計算・AI創薬computational chemistrykinase inhibitorsprotonationtautomershttps://pharmadigest.net/ja/articles/2026-10-19-chemophototherapy-repurposed-anthracenediones-photosensitizers/https://pharmadigest.net/ja/articles/2026-10-19-chemophototherapy-repurposed-anthracenediones-photosensitizers/承認済み抗がん剤の厳選ライブラリーをTD-DFTでスクリーニングし、光物性の良い発色団含有候補を抽出した。 ミトキサントロン、ピキサントロン、ダウノルビシン、エピルビシンは光照射で活性酸素を生成し、乳がん細胞への細胞毒性が高まった。 1分子で化学療法と光線力学療法の両方を担うため、2成分コンジュゲートが不要になる。Mon, 19 Oct 2026 00:00:00 GMTメドケムchemophototherapydrug repurposingphotosensitizerTD-DFThttps://pharmadigest.net/ja/articles/2026-10-19-hsa-fe4-ferric-agent-triple-negative-breast-cancer/https://pharmadigest.net/ja/articles/2026-10-19-hsa-fe4-ferric-agent-triple-negative-breast-cancer/Fe(III)化合物群を最適化して得たFe4はTNBC細胞に強い毒性を示し、ヒト血清アルブミンのナノ粒子(HSA-Fe4)に製剤化された。 構造解析により、Fe4はHSAのIBサブドメインに結合し、His-146が鉄中心に配位することが示された。 in vivoでFe4とHSA-Fe4は、フェントン型の化学動力学療法、フェロトーシス、免疫活性化を通じて腫瘍の増殖と転移を抑えた。Mon, 19 Oct 2026 00:00:00 GMTメドケムmetallodrugchemodynamic therapyferroptosisalbumin deliveryhttps://pharmadigest.net/ja/articles/2026-10-19-charmm-gui-covalent-ligand-docker-autodock4/https://pharmadigest.net/ja/articles/2026-10-19-charmm-gui-covalent-ligand-docker-autodock4/CGUI-CLDはAutoDock4を基盤とするCHARMM-GUIの新モジュールで、共有結合リガンドの準備、修飾、ドッキング計算を自動化する。 知識ベースのライブラリは66種のウォーヘッドと8種のアミノ酸に対応し、反応後のリガンド構造を手作業で作る必要がなくなる。 結果はブラウザ上のインターフェースで確認できる。Mon, 19 Oct 2026 00:00:00 GMT計算・AI創薬covalent inhibitorsmolecular dockingvirtual screeningAutoDock4https://pharmadigest.net/ja/articles/2026-10-19-lilly-gate-bioscience-sec61-collaboration-expansion/https://pharmadigest.net/ja/articles/2026-10-19-lilly-gate-bioscience-sec61-collaboration-expansion/Lillyは2025年の最大8.56億ドルの提携を、最大8.7億ドルの規模に拡大した。 今回1標的が追加され、2標的目のオプションもある。Gateは前払金、2標的目選択時の追加支払い、研究資金、マイルストンを受け取る。 GateのプラットフォームはSec61を対象とする。Sec61は分泌タンパク質や膜タンパク質が細胞外へ出る通り道で、標的や適応症は非公開。Mon, 19 Oct 2026 00:00:00 GMT業界ニュースSec61partnershipsmall moleculeLillyhttps://pharmadigest.net/ja/articles/2026-10-18-benzodiazepine-antimalarial-pfset3-g9a/https://pharmadigest.net/ja/articles/2026-10-18-benzodiazepine-antimalarial-pfset3-g9a/3H-1,5-ベンゾジアゼピン18種を合成し、クロロキン感受性・耐性の熱帯熱マラリア原虫で評価、HepG2毒性で初期の選択性を確認した。 複数の化合物が低マイクロモル域で活性を示し、最も強力な化合物と選択性に優れる化合物は別だった。 主要2化合物はヒトG9aへの阻害は弱く、ドッキング・MM-GBSA・MDで原虫PfSET3への結合を推定した。Sun, 18 Oct 2026 00:00:00 GMTメドケムantimalarialbenzodiazepinePfSET3G9adockinghttps://pharmadigest.net/ja/articles/2026-10-18-bptf-phd-bromodomain-bivalent-inhibitor/https://pharmadigest.net/ja/articles/2026-10-18-bptf-phd-bromodomain-bivalent-inhibitor/BPTFのPHD–ブロモドメインはH3K4me3とK14アセチル化の組合せを認識し、結晶構造で確認された。両者はシス配置を含め協調的に読み取られる。 リガンド結合に伴う二つのリーダードメイン間の構造変化を、実験的に初めて示した。 この知見から、両ドメインを阻害するペプチド–低分子コンジュゲートMJ-1を設計し、PHDフィンガーの標的化しにくさに対処した。Sun, 18 Oct 2026 00:00:00 GMTメドケムBPTFepigenetic readerbromodomainPHD fingerbivalent ligandhttps://pharmadigest.net/ja/articles/2026-10-18-pd-qsar-quantile-potency-extrapolation/https://pharmadigest.net/ja/articles/2026-10-18-pd-qsar-quantile-potency-extrapolation/通常のQSARは訓練データより高活性な類縁体の予測が苦手で、これがまさにリード最適化の核心である。 化合物ペア間の記述子の差から活性変化を学習するPD-QSARを提案し、予測を集約して用いる。 ChEMBL由来の約100標的で最高活性側を検証用に除外したところ、低分位点集約が平均・kNN集約、直接QSAR、Chempropを上回った。Sun, 18 Oct 2026 00:00:00 GMT計算・AI創薬QSARlead optimizationmachine learningChEMBLpairwise modelshttps://pharmadigest.net/ja/articles/2026-10-18-lakefront-armed-cell-car-t-programs-sale/https://pharmadigest.net/ja/articles/2026-10-18-lakefront-armed-cell-car-t-programs-sale/旧Galapagosのラクフロント(Lakefront)は、断念した細胞治療プログラムを、元CEOのポール・ストッフェルス氏が共同設立・会長を務めるベルギーの新会社Armed Cell Therapeuticsに売却する。 報じられた条件は、数百万ユーロ規模の少額の一時金と最大約2億3,000万ドルのマイルストーン。 対象は、非ホジキンリンパ腫と小細胞肺がんを狙い臨床入り間近の2つの「アームドCAR-T」と、初期前臨床の3プロジェクト。Sun, 18 Oct 2026 00:00:00 GMT業界ニュースCAR-Tcell therapydivestitureGalapagosLakefronthttps://pharmadigest.net/ja/articles/2026-10-18-myc-de-novo-protein-binders-tumor-growth/https://pharmadigest.net/ja/articles/2026-10-18-myc-de-novo-protein-binders-tumor-growth/保存されたエピトープ(がん化活性に必要な天然変性モチーフを含む)を狙ってMYC結合タンパク質を設計した。 in vitroで強く結合し、細胞内ではMYCに作用してMAXとの会合を阻害し、MYC関連複合体の構成を変えた。 血液・肝・膵・患者由来など複数のMYC依存性モデルで増殖が低下し、膵がん同所移植モデルでは結合体発現細胞が選択的に減少した。Sun, 18 Oct 2026 00:00:00 GMTメドケムMYCde novo protein designintrinsically disordered proteinstranscription factorhttps://pharmadigest.net/ja/articles/2026-10-18-rab27a-macrocyclic-peptide-effector-free-crystal/https://pharmadigest.net/ja/articles/2026-10-18-rab27a-macrocyclic-peptide-effector-free-crystal/RAB27Aのエフェクター結合面を標的にmRNAディスプレイを行い、大環状ペプチドのヒットを得て最適化し、IMP2660に到達した。 IMP2660はRAB27Aに強く結合し、RAB27A–エフェクター相互作用を阻害する。 活性型RAB27Aとの共結晶構造をエフェクターなしで取得でき、エフェクター結合面の構造ベース設計の足場になる。Sun, 18 Oct 2026 00:00:00 GMTメドケムRAB27Amacrocyclic peptidemRNA displaysmall GTPaseprotein-protein interactionhttps://pharmadigest.net/ja/articles/2026-10-17-mrgprx2-pyrazolopyrimidine-incb187175/https://pharmadigest.net/ja/articles/2026-10-17-mrgprx2-pyrazolopyrimidine-incb187175/MRGPRX2はIgE非依存性のマスト細胞活性化を担い、蕁麻疹、アトピー性皮膚炎、偽アレルギー反応に関与する。 スキャフォールドのハイブリッド化とSARにより、Gq/IP1とβ-アレスチン双方のアッセイで活性を示すピラゾロピリミジン系拮抗薬を得た。 溶解性とCYP阻害の問題を解消してINCB187175に到達し、複数種で経口曝露が得られ、ヒト初代マスト細胞の脱顆粒とin vivoのマスト細胞活性化を抑制した。Sat, 17 Oct 2026 00:00:00 GMTメドケムMRGPRX2GPCRmast cellurticariaoral antagonisthttps://pharmadigest.net/ja/articles/2026-10-17-revmed-rasonque-eu-approval-recommendation/https://pharmadigest.net/ja/articles/2026-10-17-revmed-rasonque-eu-approval-recommendation/STAT+によれば、FDA承認に続き、欧州の規制当局がRevolution MedicinesのRasonque(ダラキソンラシブ)の膵がんでの承認を勧告した。 この勧告により、RAS(ON)阻害薬は二つ目の主要市場へ近づく。 この要約は記事の導入文に基づく。別途の検索ではEUの意見を確認できなかった。Sat, 17 Oct 2026 00:00:00 GMT業界ニュースRevolution MedicinesdaraxonrasibRASpancreatic cancerEMAhttps://pharmadigest.net/ja/articles/2026-10-17-rhoj-n-terminal-pocket-terconazole/https://pharmadigest.net/ja/articles/2026-10-17-rhoj-n-terminal-pocket-terconazole/RhoJは配列上Cdc42とほぼ同一だが固有のN末端伸長部をもち、PAK3結合時にアロステリックポケットを形成することがシミュレーションで示された。 このポケットを標的とした構造ベース仮想スクリーニングで、抗真菌薬テルコナゾールが結合候補として浮上した。 生細胞で最適化したBRET2バイオセンサーを用いると、テルコナゾールはRhoJ–PAK3相互作用を用量依存的に低下させた。Sat, 17 Oct 2026 00:00:00 GMTメドケムRhoJRho GTPasevirtual screeningmolecular dynamicsangiogenesishttps://pharmadigest.net/ja/articles/2026-10-17-astrazeneca-insitro-ai-target-discovery-deal/https://pharmadigest.net/ja/articles/2026-10-17-astrazeneca-insitro-ai-target-discovery-deal/AstraZenecaとinsitroは、AIで肝疾患・心疾患の新規創薬標的を探索する提携を結んだ。 報じられた条件は、前払金4,000万ドルとマイルストンを含め総額約15億ドル。 条件はFierce Biotech記事の検索スニペットに基づくもので、記事本体は直接確認できていない。Sat, 17 Oct 2026 00:00:00 GMT業界ニュースAstraZenecainsitroAItarget discoveryliver diseasehttps://pharmadigest.net/ja/articles/2026-10-17-brain-penetrant-egfr-tki-crystal-structures/https://pharmadigest.net/ja/articles/2026-10-17-brain-penetrant-egfr-tki-crystal-structures/血液脳関門透過性を高める設計がなされたEGFR阻害薬について、X線結晶構造解析と活性測定を行った。 BBB透過性を高める置換基はEGFRキナーゼドメインの多様な領域と相互作用し、生化学的・細胞活性は概ね向上した。 塩橋を形成する部分構造と特定のハロゲン置換の組み合わせが最も有効で、「一石二鳥」の設計指針を示す。Sat, 17 Oct 2026 00:00:00 GMTメドケムEGFRBBB penetrationX-ray crystallographykinase inhibitorCNShttps://pharmadigest.net/ja/articles/2026-10-17-cereblon-cys287-allosteric-covalent-inhibitor/https://pharmadigest.net/ja/articles/2026-10-17-cereblon-cys287-allosteric-covalent-inhibitor/システイン指向のケモプロテオミクススクリーニングで、サリドマイド結合部位から離れたアロステリックポケットCys287に結合する共有結合リガンドを同定した。 リード化合物VVD-105917は、IMiDやCELMoDによるネオ基質の分解を広く阻害する。 クライオ電顕で、セレブロンを開いた不活性型に固定することが示され、リガンド添加順序にも依存する。同部位の既報リガンドは逆に閉鎖を促進するため、このポケットは作用が反転しうる。Sat, 17 Oct 2026 00:00:00 GMTメドケムcerebloncovalentchemoproteomicstargeted protein degradationcryo-EMhttps://pharmadigest.net/ja/articles/2026-10-17-hdac11-yp200-indole-hydroxamate-nsclc/https://pharmadigest.net/ja/articles/2026-10-17-hdac11-yp200-indole-hydroxamate-nsclc/既報リードPB94を出発点に、インドール系ヒドロキサム酸のコア・リンカー・キャップをHDAC11向けに多面的に最適化した。 最良化合物YP200は、二級アミンリンカーとアダマンタン表面認識キャップを併せ持つ。 HDAC11に対し高活性で他のHDACアイソフォームへの選択性も高く、患者由来NSCLC異種移植モデルで腫瘍増殖を抑えた。Sat, 17 Oct 2026 00:00:00 GMTメドケムHDAC11hydroxamic acidNSCLClead optimizationhttps://pharmadigest.net/ja/articles/2026-10-17-merck-moderna-mrna-cancer-vaccine-keytruda-strategy/https://pharmadigest.net/ja/articles/2026-10-17-merck-moderna-mrna-cancer-vaccine-keytruda-strategy/STAT SummitでModernaのStephen HogeとMerckのDean Liが、Keytrudaと個別化mRNAがんワクチンの併用戦略を語った。 両者とも、初期の良好な結果は出発点にすぎず、解明すべき点が多いと位置づけた。 この要約は記事の導入文に基づくもので、全文は未確認。Sat, 17 Oct 2026 00:00:00 GMT業界ニュースMerckModernamRNAcancer vaccineKeytrudahttps://pharmadigest.net/ja/articles/2026-10-17-ttbk1-2-5-azaindole-probe-ciliogenesis/https://pharmadigest.net/ja/articles/2026-10-17-ttbk1-2-5-azaindole-probe-ciliogenesis/5-アザインドール系化合物13は、タウチューブリンキナーゼ1・2に強力かつ細胞活性を示す。 細胞内キノーム全域の解析でオフターゲットは限定的で、NanoBRETによる追試でCDK11A/B、CK1δ、PIKfyveに絞り込まれた。 構造の近い化合物5は細胞内でTTBKに結合せず陰性対照として機能し、化合物13はTTBK2の自己リン酸化とRPE-1細胞の一次繊毛形成を阻害した。Sat, 17 Oct 2026 00:00:00 GMTメドケムTTBK1TTBK2kinasechemical probeciliogenesis