苗头到先导、构效关系、先导优化、靶向蛋白降解与新型化学模式。https://pharmadigest.net/zhhttps://pharmadigest.net/zh/articles/2026-10-23-brd9-protac-mouse-crbn-vhl-species-gap/https://pharmadigest.net/zh/articles/2026-10-23-brd9-protac-mouse-crbn-vhl-species-gap/dBRD9、VZ185等常用的CRBN和VHL类BRD9降解剂在小鼠细胞中的活性明显下降,尽管BRD9本身高度保守。 差异指向E3连接酶的物种差异,尤其是Crbn的I391残基和VHL的结构变化,很可能妨碍三元复合物形成。 表达人CRBN或VHL,或引入CrbnI391V突变,可恢复小鼠细胞中的活性,并提升体内BRD9降解。Fri, 23 Oct 2026 00:00:00 GMT药物化学PROTACBRD9CRBNVHLspecies selectivityhttps://pharmadigest.net/zh/articles/2026-10-23-pyrroloquinoline-antitubulin-drug-resistant/https://pharmadigest.net/zh/articles/2026-10-23-pyrroloquinoline-antitubulin-drug-resistant/研究合成了1H-吡咯并[3,2-c]喹啉化合物库并梳理SAR,得到抗增殖活性达低纳摩尔水平、对正常成纤维细胞选择性极高的化合物。 最佳衍生物在柔红霉素和紫杉醇耐药亚系中仍保持活性,外排比较低,提示交叉耐药有限。 先导化合物吸收迅速、半衰期适中、脑渗透有限,但斑马鱼胚胎毒性提示治疗窗较窄。Fri, 23 Oct 2026 00:00:00 GMT药物化学tubulinantimitoticdrug resistancepyrroloquinolineSARhttps://pharmadigest.net/zh/articles/2026-10-23-sting-inhibitor-tetrahydropyrazolopyrazine-oral/https://pharmadigest.net/zh/articles/2026-10-23-sting-inhibitor-tetrahydropyrazolopyrazine-oral/研究者构建了四氢吡唑并[1,5-a]吡嗪系列,作为STING抑制剂;STING是多种干扰素病和自身免疫病背后的天然免疫接头蛋白。 先导化合物37在细胞中抑制STING效果显著,口服暴露良好,安全性也较理想。 其机制是阻止STING棕榈酰化,从而关闭下游信号通路。 口服给药在化学刺激急性模型和Trex1缺陷小鼠等模型中减轻了炎症。Fri, 23 Oct 2026 00:00:00 GMT药物化学STINGcGAS-STINGautoimmuneinflammationoral small moleculehttps://pharmadigest.net/zh/articles/2026-10-23-tlr7-tlr8-pyridone-indole-antagonists-brd4-offtarget/https://pharmadigest.net/zh/articles/2026-10-23-tlr7-tlr8-pyridone-indole-antagonists-brd4-offtarget/对2-(吡啶-2(1H)-酮)吲哚进行基于结构的优化,得到渗透性更好、离子通道活性更低、稳态分布容积更小的TLR7/8双重拮抗剂。 早期吡啶酮先导化合物出人意料地抑制免疫细胞增殖,团队推测原因是BRD4脱靶。 通过优化去除BRD4结合后,抗增殖效应消失,而在人全血中对TLR7/8驱动的IL-6产生仍保持强效抑制。Fri, 23 Oct 2026 00:00:00 GMT药物化学TLR7TLR8lupusoff-targetstructure-based designhttps://pharmadigest.net/zh/articles/2026-10-22-inhaled-ddr-inhibitors-pyrrolopyrimidine-ipf/https://pharmadigest.net/zh/articles/2026-10-22-inhaled-ddr-inhibitors-pyrrolopyrimidine-ipf/结构导向设计得到两个5:6杂环系列,对DDR1/DDR2亲和力强且激酶组选择性良好。 随后采用“吸入给药导向”策略,调整活性、理化及体外ADME性质,使化合物局限于肺部。 化合物25在TGF-β诱导的纤维化模型中显示抗纤维化活性,并具有适合局部给药的药代特征。Thu, 22 Oct 2026 00:00:00 GMT药物化学DDR1DDR2inhaledidiopathic pulmonary fibrosislung retentionhttps://pharmadigest.net/zh/articles/2026-10-22-macrocyclic-cdk7-pyrazolotriazine-oral-selective/https://pharmadigest.net/zh/articles/2026-10-22-macrocyclic-cdk7-pyrazolotriazine-oral-selective/对17元大环吡唑并三嗪骨架进行结构导向优化,得到高活性的CDK7抑制剂。 在逾400种激酶的组合中未见显著脱靶活性,弥补了既往CDK7抑制剂选择性差的问题。 细胞中引起周期阻滞、抑制转录并下调c-Myc,在三阴性乳腺癌细胞中尤为明显;口服生物利用度良好,药代呈线性。Thu, 22 Oct 2026 00:00:00 GMT药物化学CDK7macrocyclekinase selectivityoral bioavailabilitytriple-negative breast cancerhttps://pharmadigest.net/zh/articles/2026-10-22-mkk3-non-atp-competitive-modulators-ulcerative-colitis/https://pharmadigest.net/zh/articles/2026-10-22-mkk3-non-atp-competitive-modulators-ulcerative-colitis/ATP竞争性p38抑制剂因激酶组选择性差等原因在临床失败,作者转而通过非ATP竞争性口袋靶向上游激酶MKK3。 先导化合物(R)-48抑制TNF-α产生,口服生物利用度高,在小鼠溃疡性结肠炎模型中呈剂量依赖效果并有清晰的PK/PD关系。 研究还借助HDX-MS等生物物理数据探讨化合物与MKK3的结合方式。Thu, 22 Oct 2026 00:00:00 GMT药物化学MKK3allostericTNF-αulcerative colitisoral small moleculehttps://pharmadigest.net/zh/articles/2026-10-22-ttk-monovalent-degrader-monomethyl-fumarate-rnf126/https://pharmadigest.net/zh/articles/2026-10-22-ttk-monovalent-degrader-monomethyl-fumarate-rnf126/在TTK抑制剂上接入亲电性的富马酸单甲酯手柄,即得到不含E3配体的单弹头降解剂。 代表化合物能诱导TTK降解,在多种癌细胞系中的抗增殖活性强于原抑制剂。 机制研究提示,化合物稳定E3连接酶RNF126与TTK的结合,从而促进泛素化和蛋白酶体降解。Thu, 22 Oct 2026 00:00:00 GMT药物化学TTKmonovalent degradercovalentRNF126targeted protein degradationhttps://pharmadigest.net/zh/articles/2026-10-22-ube2d2-electrophile-first-covalent-aminothiazole/https://pharmadigest.net/zh/articles/2026-10-22-ube2d2-electrophile-first-covalent-aminothiazole/结合亲电试剂优先筛选与X射线晶体学,得到可同时作用于UBE2D2两个半胱氨酸(C85和C111)的共价命中物。 依据结构对酰胺和酯基团做SAR优化,消除了对C111的结合,同时提高了对C85的亲和力。 优化后的类似物在体外抑制UBE2D2活性,并抑制A549肺癌细胞增殖。Thu, 22 Oct 2026 00:00:00 GMT药物化学UBE2D2E2 enzymecovalent fragmentselectrophile-first screeningchemical probehttps://pharmadigest.net/zh/articles/2026-10-22-yks-34-pde4b-selective-ipf/https://pharmadigest.net/zh/articles/2026-10-22-yks-34-pde4b-selective-ipf/作者的目标是改进目前唯一获批的PDE4B偏好性药物nerandomilast,其对PDE4D的选择性仅约9倍。 YKS-34是强效PDE4B抑制剂,对PDE4A、4C、4D的选择性均超过1000倍。 它在体外抑制TGF-β诱导的成纤维细胞活化和LPS诱导的TNF-α释放,药代性质良好并在肺组织中富集。Thu, 22 Oct 2026 00:00:00 GMT药物化学PDE4Bidiopathic pulmonary fibrosisisoform selectivityPDE4Dlung PKhttps://pharmadigest.net/zh/articles/2026-10-21-cenpb-oligotac-dna-protac-nsclc/https://pharmadigest.net/zh/articles/2026-10-21-cenpb-oligotac-dna-protac-nsclc/CENPB是着丝粒处的序列特异性DNA结合蛋白,在侵袭性癌症中过表达,但目前没有直接抑制剂。 CENPB OligoTAC将CENPB结合的寡脱氧核苷酸与E3连接酶配体相连,诱导CENPB泛素化及蛋白酶体降解,破坏着丝粒并引发凋亡。 它对耐受第一、二、三代TKI的NSCLC模型有效,对正常细胞毒性小,血清稳定性良好,体内药代和耐受性也较好。Wed, 21 Oct 2026 00:00:00 GMT药物化学PROTACOligoTACCENPBtargeted protein degradationNSCLChttps://pharmadigest.net/zh/articles/2026-10-21-dcn1-ube2m-inhibitor-herg-reduction/https://pharmadigest.net/zh/articles/2026-10-21-dcn1-ube2m-inhibitor-herg-reduction/此前的工具化合物NAcM-OPT可阻断DCN1–UBE2M相互作用,口服可用并抑制异种移植瘤生长,但对hERG有明显亲和力,限制了开发。 作者对骨架进行系统修饰,在保留DCN1结合的同时降低hERG结合。 化合物110的生化与细胞活性与母体相当,理化性质更好,对hERG的选择性也有所提高。Wed, 21 Oct 2026 00:00:00 GMT药物化学DCN1neddylationhERGlead optimizationprotein-protein interactionhttps://pharmadigest.net/zh/articles/2026-10-21-fgfr3-selective-inhibitors-perspective/https://pharmadigest.net/zh/articles/2026-10-21-fgfr3-selective-inhibitors-perspective/第二代泛FGFR抑制剂验证了概念,但抑制FGFR1、FGFR2和FGFR4带来的毒性限制了其应用。 尽管家族内结构高度同源,结构导向的工作已催生首批进入临床评估的FGFR3选择性抑制剂。 该综述涵盖生物学依据、实现选择性的设计策略,以及膀胱癌和软骨发育不全等新兴适应症。Wed, 21 Oct 2026 00:00:00 GMT药物化学FGFR3kinase selectivityperspectivebladder cancerachondroplasiahttps://pharmadigest.net/zh/articles/2026-10-21-iwy357-pyrazine-carboxamide-antimalarial/https://pharmadigest.net/zh/articles/2026-10-21-iwy357-pyrazine-carboxamide-antimalarial/通过恶性疟原虫生长抑制筛选,发现了针对红内期疟疾的新型吡嗪-2-甲酰胺系列。 先导优化提高了抗疟活性和代谢稳定性,并降低了CYP2D6抑制风险,得到IWY357。 在Pf人源化SCID小鼠模型中单剂量即可完全治愈,耐药筛选显示耐药屏障高,并已通过GLP毒理研究进入一期临床。Wed, 21 Oct 2026 00:00:00 GMT药物化学malariaphenotypic screeninglead optimizationPlasmodium falciparumclinical candidatehttps://pharmadigest.net/zh/articles/2026-10-20-epoxysuccinate-covalent-sars-cov-2-plpro-inhibitors/https://pharmadigest.net/zh/articles/2026-10-20-epoxysuccinate-covalent-sars-cov-2-plpro-inhibitors/研究把作用于Cys-111的环氧琥珀酰胺弹头,与非共价抑制剂常用的BL2沟槽结合要素相结合,设计共价PLpro抑制剂。 化合物酶学活性极高,在细胞培养中显著降低病毒滴度。 柔性酰肼连接子会被肝羧酸酯酶水解,替换连接子均未成功,系列受限于代谢稳定性。Tue, 20 Oct 2026 00:00:00 GMT药物化学covalent inhibitorsSARS-CoV-2PLproantiviralhttps://pharmadigest.net/zh/articles/2026-10-20-parp1-selective-cns-penetrant-triazolopyridinyl-piperazine/https://pharmadigest.net/zh/articles/2026-10-20-parp1-selective-cns-penetrant-triazolopyridinyl-piperazine/研究针对中枢神经系统肿瘤,将saruparib的甲酰胺替换为多种杂环,以PARP1选择性避开PARP2,从而降低血液学毒性。 筛选时用Caco-2外排代替常用的MDR1-MDCK,挑出脑内游离暴露良好的化合物。 先导化合物口服生物利用度良好,低剂量即可在异种移植模型中使肿瘤消退,预测临床剂量也较低。Tue, 20 Oct 2026 00:00:00 GMT药物化学PARP1CNSlead optimizationoncologyhttps://pharmadigest.net/zh/articles/2026-10-20-protac-unbound-exposure-e3-target-engagement/https://pharmadigest.net/zh/articles/2026-10-20-protac-unbound-exposure-e3-target-engagement/研究在细胞内NanoBRET竞争实验中,以cereblon和VHL示踪剂评估了20个E3配体、连接子和靶点配体各异的PROTAC。 按添加浓度计算时表观活性差异很大,被动Caco-2通透性几乎无法解释这种差异。 用实测的细胞内游离暴露量校正后,差异明显缩小,并与通透化细胞中的结果吻合。Tue, 20 Oct 2026 00:00:00 GMT药物化学PROTACcell permeabilitytarget engagementNanoBREThttps://pharmadigest.net/zh/articles/2026-10-20-isg15-uba7-alphalisa-high-throughput-screen/https://pharmadigest.net/zh/articles/2026-10-20-isg15-uba7-alphalisa-high-throughput-screen/ISG15及其E1酶UBA7驱动ISG化修饰,该通路与肿瘤耐药相关,但目前尚无抑制剂。 作者建立了检测ISG15–UBA7相互作用的AlphaLISA方法,稳健性指标适合高通量筛选。 小型化合物库的先导筛选得到少数命中,其中两个在细胞中也能降低ISG化。Tue, 20 Oct 2026 00:00:00 GMT药物化学HTSAlphaLISAISG15ubiquitin-likehttps://pharmadigest.net/zh/articles/2026-10-19-chemophototherapy-repurposed-anthracenediones-photosensitizers/https://pharmadigest.net/zh/articles/2026-10-19-chemophototherapy-repurposed-anthracenediones-photosensitizers/以TD-DFT筛选精选的已上市抗癌药库,找出光物理性质良好的含发色团候选物。 米托蒽醌、匹克生琼、柔红霉素和表柔比星光照后产生活性氧,对乳腺癌细胞的细胞毒性增强。 单个分子同时提供化疗和光动力作用,无需双组分偶联物。Mon, 19 Oct 2026 00:00:00 GMT药物化学chemophototherapydrug repurposingphotosensitizerTD-DFThttps://pharmadigest.net/zh/articles/2026-10-19-hsa-fe4-ferric-agent-triple-negative-breast-cancer/https://pharmadigest.net/zh/articles/2026-10-19-hsa-fe4-ferric-agent-triple-negative-breast-cancer/对一系列Fe(III)化合物优化得到Fe4,其对TNBC细胞毒性强,并制成人血清白蛋白纳米粒(HSA-Fe4)。 结构分析显示Fe4结合于HSA的IB亚结构域,His-146与铁中心配位。 体内实验中,Fe4与HSA-Fe4通过芬顿型化学动力学治疗、铁死亡和免疫激活抑制肿瘤生长与转移。Mon, 19 Oct 2026 00:00:00 GMT药物化学metallodrugchemodynamic therapyferroptosisalbumin deliveryhttps://pharmadigest.net/zh/articles/2026-10-18-benzodiazepine-antimalarial-pfset3-g9a/https://pharmadigest.net/zh/articles/2026-10-18-benzodiazepine-antimalarial-pfset3-g9a/合成18个3H-1,5-苯二氮䓬,在氯喹敏感与耐药恶性疟原虫株上测试,并以HepG2细胞毒性作初步选择性评估。 多个化合物在低微摩尔范围有活性,效价最高与选择性最好的并非同一化合物。 两个主要化合物对人G9a抑制较弱;通过对接、MM-GBSA和分子动力学推测其与疟原虫PfSET3结合。Sun, 18 Oct 2026 00:00:00 GMT药物化学antimalarialbenzodiazepinePfSET3G9adockinghttps://pharmadigest.net/zh/articles/2026-10-18-bptf-phd-bromodomain-bivalent-inhibitor/https://pharmadigest.net/zh/articles/2026-10-18-bptf-phd-bromodomain-bivalent-inhibitor/BPTF的PHD–溴结构域协同识别H3K4me3与K14乙酰化,晶体结构予以证实,且可协同读取(包括顺式)。 首次获得实验证据表明配体可诱导两个读取结构域之间发生构象变化。 据此设计的肽–小分子偶联物MJ-1同时抑制两个结构域,缓解了PHD指结构域难以成药的问题。Sun, 18 Oct 2026 00:00:00 GMT药物化学BPTFepigenetic readerbromodomainPHD fingerbivalent ligandhttps://pharmadigest.net/zh/articles/2026-10-18-myc-de-novo-protein-binders-tumor-growth/https://pharmadigest.net/zh/articles/2026-10-18-myc-de-novo-protein-binders-tumor-growth/针对MYC中保守表位(含致癌活性所需的内在无序基序)设计了结合蛋白。 体外紧密结合MYC;细胞内可结合MYC、破坏其与MAX的相互作用并重塑MYC相关复合物。 在多种MYC依赖的血液、肝、胰腺及患者来源模型中抑制增殖,在原位胰腺癌模型中选择性清除表达结合蛋白的肿瘤细胞。Sun, 18 Oct 2026 00:00:00 GMT药物化学MYCde novo protein designintrinsically disordered proteinstranscription factorhttps://pharmadigest.net/zh/articles/2026-10-18-rab27a-macrocyclic-peptide-effector-free-crystal/https://pharmadigest.net/zh/articles/2026-10-18-rab27a-macrocyclic-peptide-effector-free-crystal/针对RAB27A效应蛋白结合界面进行mRNA展示,获得大环肽命中物并优化为IMP2660。 IMP2660与RAB27A紧密结合,可破坏RAB27A与效应蛋白的相互作用。 其与活性态RAB27A的共晶结构无需效应蛋白即可解析,为结构导向设计勾勒出效应蛋白结合面。Sun, 18 Oct 2026 00:00:00 GMT药物化学RAB27Amacrocyclic peptidemRNA displaysmall GTPaseprotein-protein interactionhttps://pharmadigest.net/zh/articles/2026-10-17-mrgprx2-pyrazolopyrimidine-incb187175/https://pharmadigest.net/zh/articles/2026-10-17-mrgprx2-pyrazolopyrimidine-incb187175/MRGPRX2介导不依赖IgE的肥大细胞激活,与荨麻疹、特应性皮炎和类过敏反应相关。 通过骨架杂合与构效关系研究,得到在Gq/IP1和β-arrestin两种实验中均有活性的吡唑并嘧啶类拮抗剂。 解决溶解度和CYP抑制问题后得到INCB187175,在多个物种中口服暴露良好,可抑制原代人肥大细胞脱颗粒及体内肥大细胞激活。Sat, 17 Oct 2026 00:00:00 GMT药物化学MRGPRX2GPCRmast cellurticariaoral antagonisthttps://pharmadigest.net/zh/articles/2026-10-17-rhoj-n-terminal-pocket-terconazole/https://pharmadigest.net/zh/articles/2026-10-17-rhoj-n-terminal-pocket-terconazole/RhoJ与Cdc42序列高度相近,但拥有独特的N端延伸,模拟显示其在结合PAK3时形成变构口袋。 针对该口袋的基于结构的虚拟筛选提示抗真菌药特康唑可能是结合物。 在活细胞中,经优化的BRET2生物传感器显示特康唑可剂量依赖地降低RhoJ–PAK3相互作用。Sat, 17 Oct 2026 00:00:00 GMT药物化学RhoJRho GTPasevirtual screeningmolecular dynamicsangiogenesishttps://pharmadigest.net/zh/articles/2026-10-17-brain-penetrant-egfr-tki-crystal-structures/https://pharmadigest.net/zh/articles/2026-10-17-brain-penetrant-egfr-tki-crystal-structures/通过X射线晶体学和活性测定,研究了几种为提高血脑屏障渗透而重新设计的EGFR抑制剂。 这些增强BBB渗透的基团与EGFR激酶结构域的不同区域相互作用,生化和细胞活性总体得到提升。 能形成盐桥的基团与特定卤素取代相结合效果最好,体现了“一举两得”的设计思路。Sat, 17 Oct 2026 00:00:00 GMT药物化学EGFRBBB penetrationX-ray crystallographykinase inhibitorCNShttps://pharmadigest.net/zh/articles/2026-10-17-cereblon-cys287-allosteric-covalent-inhibitor/https://pharmadigest.net/zh/articles/2026-10-17-cereblon-cys287-allosteric-covalent-inhibitor/半胱氨酸导向的化学蛋白质组筛选发现了结合Cys287的共价配体,该变构口袋远离沙利度胺结合位点。 先导化合物VVD-105917可广泛阻断IMiD和CELMoD驱动的新底物降解。 冷冻电镜显示它将cereblon锁定在开放的无活性构象,且与配体加入顺序有关;同一位点此前报道的配体反而促进闭合,说明该口袋的作用方向可以反转。Sat, 17 Oct 2026 00:00:00 GMT药物化学cerebloncovalentchemoproteomicstargeted protein degradationcryo-EMhttps://pharmadigest.net/zh/articles/2026-10-17-hdac11-yp200-indole-hydroxamate-nsclc/https://pharmadigest.net/zh/articles/2026-10-17-hdac11-yp200-indole-hydroxamate-nsclc/以先前先导化合物PB94为起点,对吲哚类异羟肟酸的核心、连接子与帽区进行多参数优化,靶向HDAC11。 最优化合物YP200采用仲胺连接子与金刚烷表面识别帽。 对HDAC11活性高,对其他HDAC亚型选择性好,并在患者来源的NSCLC异种移植模型中抑制肿瘤生长。Sat, 17 Oct 2026 00:00:00 GMT药物化学HDAC11hydroxamic acidNSCLClead optimizationhttps://pharmadigest.net/zh/articles/2026-10-17-ttbk1-2-5-azaindole-probe-ciliogenesis/https://pharmadigest.net/zh/articles/2026-10-17-ttbk1-2-5-azaindole-probe-ciliogenesis/5-氮杂吲哚类抑制剂13对tau微管蛋白激酶1和2活性强,且具细胞活性。 细胞内全激酶组分析显示脱靶很少,后续NanoBRET实验将脱靶缩小到CDK11A/B、CK1δ和PIKfyve。 结构相近的化合物5在细胞内不结合TTBK,作为阴性对照;化合物13可抑制TTBK2自磷酸化并损害RPE-1细胞初级纤毛的形成。Sat, 17 Oct 2026 00:00:00 GMT药物化学TTBK1TTBK2kinasechemical probeciliogenesishttps://pharmadigest.net/zh/articles/2026-10-16-cysteine-reactive-early-mitotic-inhibitors/https://pharmadigest.net/zh/articles/2026-10-16-cysteine-reactive-early-mitotic-inhibitors/研究建立了基于细胞的高内涵成像筛选,用以捕捉早期纺锤体组装缺陷。 在含3,520个半胱氨酸反应性化合物的库中,筛得一个微管解聚剂、一个纺锤体定位干扰剂,以及影响纺锤体结构和染色体排列的化合物。 其中两个化合物引起有丝分裂阻滞并降低癌细胞活力(预印本,尚未经同行评议)。Fri, 16 Oct 2026 00:00:00 GMT药物化学covalent screeningmitosishigh-content screeningpreprinthttps://pharmadigest.net/zh/articles/2026-10-16-elevenostat-not-hdac11-selective-probe/https://pharmadigest.net/zh/articles/2026-10-16-elevenostat-not-hdac11-selective-probe/用重组HDAC亚型和两种正交的HDAC11检测方法重新评估Elevenostat(JB3-22),发现其对HDAC11的抑制很弱。 HDAC1–11全谱分析显示,它对HDAC6、HDAC10及I类酶的抑制强得多,HDAC11反而最不敏感。 细胞中的微管蛋白和组蛋白乙酰化升高及活力下降与HDAC6和I类酶被抑制相符,因此依据该化合物得出的HDAC11结论需要重新审视。Fri, 16 Oct 2026 00:00:00 GMT药物化学HDAC11HDAC6chemical probeselectivity profilinghttps://pharmadigest.net/zh/articles/2026-10-16-nav17-aminopyrimidine-state-independent-probe/https://pharmadigest.net/zh/articles/2026-10-16-nav17-aminopyrimidine-state-independent-probe/自动膜片钳筛选流程刻意降低经典局麻药孔道结合剂的优先级,由此发现氨基嘧啶苗头并优化为化合物6。 化合物6兼具均衡的静息态与失活态活性、对NaV1.5的选择性,以及包含NaV1.1的类河豚毒素亚型谱。 构效关系表明氨基嘧啶母核和亚甲基连接的苯胺是决定该特征的关键。Fri, 16 Oct 2026 00:00:00 GMT药物化学NaV1.7painion channelautomated patch clampSARhttps://pharmadigest.net/zh/articles/2026-10-16-anti-apoptotic-bax-inhibitors-egfr-scaffold/https://pharmadigest.net/zh/articles/2026-10-16-anti-apoptotic-bax-inhibitors-egfr-scaffold/虚拟筛选提示包括达可替尼和吉非替尼类骨架在内的EGFR抑制剂可能结合BAX。 系统结构修饰建立了BAX抑制的初步构效关系,并显著降低了EGFR激酶活性。 该系列在体外、细胞及iPSC来源的脑类器官中均表现出更好的BAX抑制作用,且具备类药性质。Fri, 16 Oct 2026 00:00:00 GMT药物化学BAXapoptosisvirtual screeningkinase inhibitor repurposingneurodegenerationhttps://pharmadigest.net/zh/articles/2026-10-16-bcl6-protac-oxazinoquinolinone-dlbcl/https://pharmadigest.net/zh/articles/2026-10-16-bcl6-protac-oxazinoquinolinone-dlbcl/从BCL6配体BI-3802出发进行骨架跃迁,得到全新的三环氧嗪并喹啉酮结合骨架。 经连接子与CRBN招募基团优化的化合物15,以CRBN和蛋白酶体依赖的方式快速、高效地降解BCL6。 它强力抑制BCL6依赖的DLBCL细胞增殖,口服给药可抑制OCI-LY1异种移植瘤生长,且无明显毒性。Fri, 16 Oct 2026 00:00:00 GMT药物化学PROTACBCL6DLBCLscaffold hoppinghttps://pharmadigest.net/zh/articles/2026-10-16-gta182-mta-cooperative-prmt5-cns/https://pharmadigest.net/zh/articles/2026-10-16-gta182-mta-cooperative-prmt5-cns/通过基于结构的设计与多参数优化,得到对MTAP缺失细胞相对野生型具有高选择性的三环酰胺GTA182。 低外排和优化的理化性质使游离脑内浓度达到有效范围。 口服给药在MTAP缺失异种移植和原位胶质母细胞瘤模型中引起肿瘤消退;I期数据显示耐受良好并有颅内肿瘤缩小。Fri, 16 Oct 2026 00:00:00 GMT药物化学PRMT5MTAP deletionsynthetic lethalityCNS penetrationhttps://pharmadigest.net/zh/articles/2026-10-16-slc6a19-allosteric-inhibitors-oral/https://pharmadigest.net/zh/articles/2026-10-16-slc6a19-allosteric-inhibitors-oral/针对SLC6A19/cinromide冷冻电镜结构中的变构口袋进行虚拟筛选,获得起始苗头化合物。 另一冷冻电镜结构揭示了部分重叠的第二口袋,据此设计融合类似物,得到高效、选择性好、口服可用的化合物20。 化合物20对小鼠SLC6A19的活性弱于非人灵长类,但口服给药能剂量依赖地增加尿氨基酸排泄。Fri, 16 Oct 2026 00:00:00 GMT药物化学SLC6A19transportercryo-EMvirtual screeningallosterichttps://pharmadigest.net/zh/articles/2026-10-16-tau-lrp1-hts-small-molecule-inhibitors/https://pharmadigest.net/zh/articles/2026-10-16-tau-lrp1-hts-small-molecule-inhibitors/团队以纯化的LRP1配体结合结构域4为核心,建立了荧光偏振、分裂荧光素酶和TR-FRET组成的定量检测体系。 tau、RAP和一种肽配体竞争重叠的结合位点,各检测形式下亲和力均在纳摩尔范围。 基于该平台的筛选发现了抑制该相互作用的小分子,为阻断tau摄取与扩散提供起点。Fri, 16 Oct 2026 00:00:00 GMT药物化学HTSTauLRP1protein-protein interactionAlzheimer's diseasehttps://pharmadigest.net/zh/articles/2026-10-15-chd4-macrocycle-nurd-interaction-hub/https://pharmadigest.net/zh/articles/2026-10-15-chd4-macrocycle-nurd-interaction-hub/针对CHD4的SANT-SLIDE结构域开展mRNA展示筛选,获得可阻断其与GATAD2A相互作用的小型大环肽,而这一相互作用是NuRD复合物组装的关键一步。 筛选还提示CHD4上存在第二个结合位点,经验证CDK2AP1结合于此,并解析了CHD4–GATAD2A–CDK2AP1三元复合物的结构。 破坏NuRD可诱导胎儿血红蛋白表达,是治疗镰状细胞病等β-血红蛋白病的已获验证的策略。Thu, 15 Oct 2026 00:00:00 GMT药物化学macrocyclesmRNA displayprotein-protein interactionfetal hemoglobinhttps://pharmadigest.net/zh/articles/2026-10-15-cinchona-ammonium-long-acting-nerve-block/https://pharmadigest.net/zh/articles/2026-10-15-cinchona-ammonium-long-acting-nerve-block/以天然金鸡纳生物碱为母核的铵盐被用作局部麻醉药,双环奎宁环骨架优于无环和单环类似物。 先导化合物CLA-1-3使大鼠坐骨神经阻滞超过50小时,并有效抑制电压门控钠通道。 另一化合物CLA-3-5在0.30–0.60%浓度下产生持续约3小时的感觉选择性阻滞。Thu, 15 Oct 2026 00:00:00 GMT药物化学local anestheticsnatural productssodium channelpainhttps://pharmadigest.net/zh/articles/2026-10-15-lrrk2-g2019s-selective-octahydrocyclopentapyrrole/https://pharmadigest.net/zh/articles/2026-10-15-lrrk2-g2019s-selective-octahydrocyclopentapyrrole/通过结构导向的杂合设计得到吲唑类LRRK2系列;最初的哌啶化合物活性良好,但几乎无法区分野生型与G2019S突变激酶。 以八氢环戊并[c]吡咯取代哌啶后,在保持活性的同时拓宽了选择性窗口,化合物34为该新骨架的代表。 作者将其定位为下一代帕金森病LRRK2抑制剂的另一个起点。Thu, 15 Oct 2026 00:00:00 GMT药物化学LRRK2kinase inhibitorParkinson's diseasemutant selectivityhttps://pharmadigest.net/zh/articles/2026-10-15-oral-stat6-degrader-ww-210-atopic-dermatitis/https://pharmadigest.net/zh/articles/2026-10-15-oral-stat6-degrader-ww-210-atopic-dermatitis/以非肽类降解剂取代此前基于磷酸肽的STAT6 PROTAC,面向口服给药设计。 WW-210在极低浓度下即可降解STAT6,且相对其他STAT家族成员具有很宽的选择性窗口。 其具有可测得的口服生物利用度,可在血液和脾脏中降解STAT6;在特应性皮炎小鼠模型中减轻皮损、降低血清IgE并减少肥大细胞浸润。Thu, 15 Oct 2026 00:00:00 GMT药物化学PROTACSTAT6atopic dermatitisoral degraderhttps://pharmadigest.net/zh/articles/2026-10-15-gtp-state-kras-g12c-covalent-keto-indolizine/https://pharmadigest.net/zh/articles/2026-10-15-gtp-state-kras-g12c-covalent-keto-indolizine/已上市的KRAS G12C药物主要锁定无活性的GDP态并面临耐药;该系列转而靶向活性的GTP结合态。 一个含酮基吲哚嗪骨架和苯胺衍生丙烯酰胺的HTS苗头与switch-II口袋中的Cys12共价结合,晶体结构显示弹头与GTP类似物的γ-磷酸相互作用。 优化得到的化合物17在临床前物种中具有口服生物利用度,可持续阻断KRAS–cRAF结合和ERK信号,并在胰腺癌异种移植模型中实现肿瘤完全消退。Thu, 15 Oct 2026 00:00:00 GMT药物化学KRAScovalent inhibitorHTSoncologyhttps://pharmadigest.net/zh/articles/2026-10-15-covalent-fragment-lysine-shp2-latch-site/https://pharmadigest.net/zh/articles/2026-10-15-covalent-fragment-lysine-shp2-latch-site/结合“亲电试剂优先”的共价片段筛选与“配体优先”策略,靶向磷酸酶SHP2变构“闩锁”位点上的赖氨酸。 计算与实验分析支持其结合模式,作者称由此得到该位点上首批高活性、具细胞活性的变构共价抑制剂。 这表明闩锁位点可被共价靶向,为新型SHP2变构骨架开辟了道路。Thu, 15 Oct 2026 00:00:00 GMT药物化学covalent fragmentslysine targetingSHP2FBDDhttps://pharmadigest.net/zh/articles/2026-10-14-benzothiophene-mprb-antivirulence-tuberculosis/https://pharmadigest.net/zh/articles/2026-10-14-benzothiophene-mprb-antivirulence-tuberculosis/早期苗头化合物BTP15通过抑制MprB阻断吞噬体逃逸,保护宿主细胞免受结核杆菌诱导的死亡,但药代性质差。 新的苯并噻吩类似物在MprB抑制、微粒体稳定性、毒性以及THP-1和MRC-5细胞的离体效果上进行了筛选。 该策略阻断毒力而非直接杀菌,可能降低耐药选择压力。Wed, 14 Oct 2026 00:00:00 GMT药物化学tuberculosisantivirulencehistidine kinasebenzothiophenehttps://pharmadigest.net/zh/articles/2026-10-14-dcl1191-tfeb-inhibitor-from-eltrombopag/https://pharmadigest.net/zh/articles/2026-10-14-dcl1191-tfeb-inhibitor-from-eltrombopag/TFEB是长期被视为“不可成药”的转录因子,研究从兼具TFEB抑制活性和Tpo-R激动活性的艾曲泊帕出发。 经构效关系优化得到DCL1191,可结合TFEB并破坏其与DNA的结合,对Tpo-R和MITF活性较低;建模与定点突变支持其结合模式。 它抑制TFEB靶基因转录、阻断自噬流,口服生物利用度良好,在自噬过度活化的胶质母细胞瘤细胞中有活性。Wed, 14 Oct 2026 00:00:00 GMT药物化学TFEBtranscription factorautophagydrug repurposinghttps://pharmadigest.net/zh/articles/2026-10-14-hdac6-l2-pocket-inhibitors-lung-cancer/https://pharmadigest.net/zh/articles/2026-10-14-hdac6-l2-pocket-inhibitors-lung-cancer/基于早期化合物与斑马鱼HDAC6催化结构域的X射线结构,设计了第二代HDAC6抑制剂。 两个先导化合物的共晶结构显示其与L2环的S531相互作用;细胞中乙酰化微管蛋白升高,而组蛋白乙酰化无明显变化。 其中一个化合物通过激活促自噬通路降低A549细胞在2D和3D培养中的活力,并影响相分离行为。Wed, 14 Oct 2026 00:00:00 GMT药物化学HDAC6structure-based designautophagylung cancerhttps://pharmadigest.net/zh/articles/2026-10-14-pdia3-n-hydroxyindole-carboxamide-antivirals/https://pharmadigest.net/zh/articles/2026-10-14-pdia3-n-hydroxyindole-carboxamide-antivirals/PDIA3是参与糖基化病毒包膜蛋白折叠的内质网氧化还原酶,是尚未充分探索的宿主抗病毒靶点。 以AV22为代表的新型N-羟基吲哚-2-甲酰胺类化合物抑制PDIA3,对主要人类呼吸道病毒具有广谱活性。 在冠状病毒感染细胞中,AV22使非感染性病毒颗粒释放增加,并降低刺突蛋白的二硫键形成。Wed, 14 Oct 2026 00:00:00 GMT药物化学PDIA3host-targeted antiviralrespiratory virusescoronavirushttps://pharmadigest.net/zh/articles/2026-10-14-peptide-like-del-403200-compounds-diversity/https://pharmadigest.net/zh/articles/2026-10-14-peptide-like-del-403200-compounds-diversity/构建了三轮合成、含403,200个化合物的类肽DEL,并利用4,774种商品化氨基酸的化学空间模型寻找代表性不足的构建模块。 针对三个靶点进行亲和筛选以比较文库性能。 针对碳酸酐酶II的筛选回收了已知的磺酰胺药效团,支持了计算辅助设计思路。Wed, 14 Oct 2026 00:00:00 GMT药物化学DELDNA-encoded librarylibrary designchemical spacehttps://pharmadigest.net/zh/articles/2026-10-14-pi4kiiib-hdac-dual-inhibitors-hcv/https://pharmadigest.net/zh/articles/2026-10-14-pi4kiiib-hdac-dual-inhibitors-hcv/丙肝中直接抗病毒药的耐药仍是问题,而同时抑制宿主因子PI4KIIIβ与HDAC此前未见报道。 设计、合成并评价了一系列噻唑酰胺类双靶点抑制剂。 先导化合物对两个靶点均有强酶抑制作用,并表现出抗HCV活性。Wed, 14 Oct 2026 00:00:00 GMT药物化学PI4KIIIβHDACdual inhibitorhepatitis Chost-directed