每日创新药研究与制药行业摘要 — 药物化学、药理、计算与 AI 药物发现、行业新闻。https://pharmadigest.net/zhhttps://pharmadigest.net/zh/articles/2026-10-23-aimnet2-cpcm-ligand-strain-solvated/https://pharmadigest.net/zh/articles/2026-10-23-aimnet2-cpcm-ligand-strain-solvated/传统应变估算以气相单一极小构型为参照,忽略溶剂,还会让带电配体在真空中因分子内静电作用坍缩成紧凑构象,从而扭曲结果。 AIMNet2-CPCM是在连续介质溶剂中以DFT级能量和力训练的神经网络势能,对中性和带电物种一视同仁。 GPU批量推理使得对整个筛选库做含溶剂的全局极小搜索成为可能。 在约8000个PDB配体上,含溶剂应变随净电荷增加,该趋势在电荷达−2时仍成立。Fri, 23 Oct 2026 00:00:00 GMT计算与 AI 药物发现ligand strainneural network potentialAIMNet2computational chemistryconformational energyhttps://pharmadigest.net/zh/articles/2026-10-23-brd9-protac-mouse-crbn-vhl-species-gap/https://pharmadigest.net/zh/articles/2026-10-23-brd9-protac-mouse-crbn-vhl-species-gap/dBRD9、VZ185等常用的CRBN和VHL类BRD9降解剂在小鼠细胞中的活性明显下降,尽管BRD9本身高度保守。 差异指向E3连接酶的物种差异,尤其是Crbn的I391残基和VHL的结构变化,很可能妨碍三元复合物形成。 表达人CRBN或VHL,或引入CrbnI391V突变,可恢复小鼠细胞中的活性,并提升体内BRD9降解。Fri, 23 Oct 2026 00:00:00 GMT药物化学PROTACBRD9CRBNVHLspecies selectivityhttps://pharmadigest.net/zh/articles/2026-10-23-isomorphic-labs-valuation-ai-drug-discovery/https://pharmadigest.net/zh/articles/2026-10-23-isomorphic-labs-valuation-ai-drug-discovery/STAT的AI Prognosis专栏探讨Isomorphic Labs的极高估值对AI在药物研发中的角色意味着什么。 另有报道称,公司在2026年5月完成约21亿美元融资后不久,正初步洽谈以至少400亿美元估值再融资;融资尚未完成。 专栏还涉及围绕AI与医疗成本的争论。Fri, 23 Oct 2026 00:00:00 GMT行业新闻Isomorphic LabsAI drug discoveryvaluationfinancinghttps://pharmadigest.net/zh/articles/2026-10-23-pyrroloquinoline-antitubulin-drug-resistant/https://pharmadigest.net/zh/articles/2026-10-23-pyrroloquinoline-antitubulin-drug-resistant/研究合成了1H-吡咯并[3,2-c]喹啉化合物库并梳理SAR,得到抗增殖活性达低纳摩尔水平、对正常成纤维细胞选择性极高的化合物。 最佳衍生物在柔红霉素和紫杉醇耐药亚系中仍保持活性,外排比较低,提示交叉耐药有限。 先导化合物吸收迅速、半衰期适中、脑渗透有限,但斑马鱼胚胎毒性提示治疗窗较窄。Fri, 23 Oct 2026 00:00:00 GMT药物化学tubulinantimitoticdrug resistancepyrroloquinolineSARhttps://pharmadigest.net/zh/articles/2026-10-23-sting-inhibitor-tetrahydropyrazolopyrazine-oral/https://pharmadigest.net/zh/articles/2026-10-23-sting-inhibitor-tetrahydropyrazolopyrazine-oral/研究者构建了四氢吡唑并[1,5-a]吡嗪系列,作为STING抑制剂;STING是多种干扰素病和自身免疫病背后的天然免疫接头蛋白。 先导化合物37在细胞中抑制STING效果显著,口服暴露良好,安全性也较理想。 其机制是阻止STING棕榈酰化,从而关闭下游信号通路。 口服给药在化学刺激急性模型和Trex1缺陷小鼠等模型中减轻了炎症。Fri, 23 Oct 2026 00:00:00 GMT药物化学STINGcGAS-STINGautoimmuneinflammationoral small moleculehttps://pharmadigest.net/zh/articles/2026-10-23-tlr7-tlr8-pyridone-indole-antagonists-brd4-offtarget/https://pharmadigest.net/zh/articles/2026-10-23-tlr7-tlr8-pyridone-indole-antagonists-brd4-offtarget/对2-(吡啶-2(1H)-酮)吲哚进行基于结构的优化,得到渗透性更好、离子通道活性更低、稳态分布容积更小的TLR7/8双重拮抗剂。 早期吡啶酮先导化合物出人意料地抑制免疫细胞增殖,团队推测原因是BRD4脱靶。 通过优化去除BRD4结合后,抗增殖效应消失,而在人全血中对TLR7/8驱动的IL-6产生仍保持强效抑制。Fri, 23 Oct 2026 00:00:00 GMT药物化学TLR7TLR8lupusoff-targetstructure-based designhttps://pharmadigest.net/zh/articles/2026-10-23-lilly-metis-ai-lnp-delivery-deal/https://pharmadigest.net/zh/articles/2026-10-23-lilly-metis-ai-lnp-delivery-deal/礼来与香港上市的METiS TechBio达成合作,总额最高约11亿美元,用于开发组织特异性递送技术。 METiS提供AiLNP平台,用于可电离脂质发现,结合大型脂质库、筛选和脂质语言模型。 Metis可获得数千万美元级别的首付款,以及开发、监管和商业里程碑付款和个位数百分比的阶梯式特许权使用费;未披露候选药物或适应症。Fri, 23 Oct 2026 00:00:00 GMT行业新闻Eli LillyMETiSlipid nanoparticlesAI drug deliverycollaborationhttps://pharmadigest.net/zh/articles/2026-10-23-bcl9-beta-catenin-inhibitor-glioma/https://pharmadigest.net/zh/articles/2026-10-23-bcl9-beta-catenin-inhibitor-glioma/BCL9是β-catenin的共激活因子,此前缺乏小分子抑制剂,因此其在胶质母细胞瘤中的治疗价值尚未经药理学验证。 新型抑制剂ZD37-28R经对接预测可结合β-catenin,并在体外破坏了BCL9/β-catenin相互作用。 它抑制β-catenin驱动的转录,并降低U87-MG和U251胶质母细胞瘤细胞的增殖与迁移。Fri, 23 Oct 2026 00:00:00 GMT药理BCL9β-cateninWntglioblastomaprotein-protein interactionhttps://pharmadigest.net/zh/articles/2026-10-22-gsk-fda-approval-hepatitis-b-functional-cure/https://pharmadigest.net/zh/articles/2026-10-22-gsk-fda-approval-hepatitis-b-functional-cure/据STAT报道,GSK的乙肝药物已获FDA批准。 报道称,该药使功能性治愈的患者比例远高于既往方法。 除标题外的细节我们未能获取;该产品据信是反义药物bepirovirsen。Thu, 22 Oct 2026 00:00:00 GMT行业新闻GSKhepatitis BFDA approvalantisense oligonucleotidefunctional curehttps://pharmadigest.net/zh/articles/2026-10-22-roivant-positive-trial-non-infectious-uveitis/https://pharmadigest.net/zh/articles/2026-10-22-roivant-positive-trial-non-infectious-uveitis/据STAT报道,Roivant宣布其免疫药物在非感染性葡萄膜炎试验中获得积极结果。 这一结果可能为该药在现有适应症之外开辟新市场。 我们仅获取到标题和导语,具体终点和数据尚未确认。Thu, 22 Oct 2026 00:00:00 GMT行业新闻Roivantnon-infectious uveitistrial resultimmunologyhttps://pharmadigest.net/zh/articles/2026-10-22-cofolding-models-ligand-placement-vs-protein-conformation/https://pharmadigest.net/zh/articles/2026-10-22-cofolding-models-ligand-placement-vs-protein-conformation/在AlphaFold3、RoseTTAFold3、Boltz-2和Chai-1四个模型上,以药理依赖明确构象状态的激酶和A类GPCR为对象进行了基准测试。 为实现前瞻性评估,只使用四个模型训练截止日期之后发布的复合物,另加一个较早的对照结构。 结果显示,配体放置正确与周围蛋白构象预测准确,在系统性上是两回事。Thu, 22 Oct 2026 00:00:00 GMT计算与 AI 药物发现cofoldingAlphaFold3Boltz-2Chai-1RoseTTAFold3computational screeninghttps://pharmadigest.net/zh/articles/2026-10-22-inhaled-ddr-inhibitors-pyrrolopyrimidine-ipf/https://pharmadigest.net/zh/articles/2026-10-22-inhaled-ddr-inhibitors-pyrrolopyrimidine-ipf/结构导向设计得到两个5:6杂环系列,对DDR1/DDR2亲和力强且激酶组选择性良好。 随后采用“吸入给药导向”策略,调整活性、理化及体外ADME性质,使化合物局限于肺部。 化合物25在TGF-β诱导的纤维化模型中显示抗纤维化活性,并具有适合局部给药的药代特征。Thu, 22 Oct 2026 00:00:00 GMT药物化学DDR1DDR2inhaledidiopathic pulmonary fibrosislung retentionhttps://pharmadigest.net/zh/articles/2026-10-22-macrocyclic-cdk7-pyrazolotriazine-oral-selective/https://pharmadigest.net/zh/articles/2026-10-22-macrocyclic-cdk7-pyrazolotriazine-oral-selective/对17元大环吡唑并三嗪骨架进行结构导向优化,得到高活性的CDK7抑制剂。 在逾400种激酶的组合中未见显著脱靶活性,弥补了既往CDK7抑制剂选择性差的问题。 细胞中引起周期阻滞、抑制转录并下调c-Myc,在三阴性乳腺癌细胞中尤为明显;口服生物利用度良好,药代呈线性。Thu, 22 Oct 2026 00:00:00 GMT药物化学CDK7macrocyclekinase selectivityoral bioavailabilitytriple-negative breast cancerhttps://pharmadigest.net/zh/articles/2026-10-22-mkk3-non-atp-competitive-modulators-ulcerative-colitis/https://pharmadigest.net/zh/articles/2026-10-22-mkk3-non-atp-competitive-modulators-ulcerative-colitis/ATP竞争性p38抑制剂因激酶组选择性差等原因在临床失败,作者转而通过非ATP竞争性口袋靶向上游激酶MKK3。 先导化合物(R)-48抑制TNF-α产生,口服生物利用度高,在小鼠溃疡性结肠炎模型中呈剂量依赖效果并有清晰的PK/PD关系。 研究还借助HDX-MS等生物物理数据探讨化合物与MKK3的结合方式。Thu, 22 Oct 2026 00:00:00 GMT药物化学MKK3allostericTNF-αulcerative colitisoral small moleculehttps://pharmadigest.net/zh/articles/2026-10-22-ttk-monovalent-degrader-monomethyl-fumarate-rnf126/https://pharmadigest.net/zh/articles/2026-10-22-ttk-monovalent-degrader-monomethyl-fumarate-rnf126/在TTK抑制剂上接入亲电性的富马酸单甲酯手柄,即得到不含E3配体的单弹头降解剂。 代表化合物能诱导TTK降解,在多种癌细胞系中的抗增殖活性强于原抑制剂。 机制研究提示,化合物稳定E3连接酶RNF126与TTK的结合,从而促进泛素化和蛋白酶体降解。Thu, 22 Oct 2026 00:00:00 GMT药物化学TTKmonovalent degradercovalentRNF126targeted protein degradationhttps://pharmadigest.net/zh/articles/2026-10-22-ube2d2-electrophile-first-covalent-aminothiazole/https://pharmadigest.net/zh/articles/2026-10-22-ube2d2-electrophile-first-covalent-aminothiazole/结合亲电试剂优先筛选与X射线晶体学,得到可同时作用于UBE2D2两个半胱氨酸(C85和C111)的共价命中物。 依据结构对酰胺和酯基团做SAR优化,消除了对C111的结合,同时提高了对C85的亲和力。 优化后的类似物在体外抑制UBE2D2活性,并抑制A549肺癌细胞增殖。Thu, 22 Oct 2026 00:00:00 GMT药物化学UBE2D2E2 enzymecovalent fragmentselectrophile-first screeningchemical probehttps://pharmadigest.net/zh/articles/2026-10-22-yks-34-pde4b-selective-ipf/https://pharmadigest.net/zh/articles/2026-10-22-yks-34-pde4b-selective-ipf/作者的目标是改进目前唯一获批的PDE4B偏好性药物nerandomilast,其对PDE4D的选择性仅约9倍。 YKS-34是强效PDE4B抑制剂,对PDE4A、4C、4D的选择性均超过1000倍。 它在体外抑制TGF-β诱导的成纤维细胞活化和LPS诱导的TNF-α释放,药代性质良好并在肺组织中富集。Thu, 22 Oct 2026 00:00:00 GMT药物化学PDE4Bidiopathic pulmonary fibrosisisoform selectivityPDE4Dlung PKhttps://pharmadigest.net/zh/articles/2026-10-22-roche-hansoh-adc-portfolio-collaboration/https://pharmadigest.net/zh/articles/2026-10-22-roche-hansoh-adc-portfolio-collaboration/罗氏与中国翰森制药就一批早期抗体偶联药物(ADC)项目达成合作,这是继2025年CDH17 ADC授权之后的第二笔ADC交易。 据报道,首付款约4亿美元,一年后再付1.1亿美元,潜在总金额超150亿美元,并含销售分成。 翰森主导早期开发至全球1a期,之后由罗氏负责大中华区以外的开发。Thu, 22 Oct 2026 00:00:00 GMT行业新闻RocheHansohADCChina licensingcollaborationhttps://pharmadigest.net/zh/articles/2026-10-21-cenpb-oligotac-dna-protac-nsclc/https://pharmadigest.net/zh/articles/2026-10-21-cenpb-oligotac-dna-protac-nsclc/CENPB是着丝粒处的序列特异性DNA结合蛋白,在侵袭性癌症中过表达,但目前没有直接抑制剂。 CENPB OligoTAC将CENPB结合的寡脱氧核苷酸与E3连接酶配体相连,诱导CENPB泛素化及蛋白酶体降解,破坏着丝粒并引发凋亡。 它对耐受第一、二、三代TKI的NSCLC模型有效,对正常细胞毒性小,血清稳定性良好,体内药代和耐受性也较好。Wed, 21 Oct 2026 00:00:00 GMT药物化学PROTACOligoTACCENPBtargeted protein degradationNSCLChttps://pharmadigest.net/zh/articles/2026-10-21-china-draft-curbs-foreign-biopharma-acquisitions/https://pharmadigest.net/zh/articles/2026-10-21-china-draft-curbs-foreign-biopharma-acquisitions/中国正提议对外资收购关键生物医药技术设限,以保持对其快速发展的药物研发产业的控制。 行业媒体(Fierce)对草案的报道称,其针对专有细胞与基因治疗、siRNA以及病原体功能获得平台的整体转让,而常规对外授权及CRO/CDMO外包似乎不受影响。 最终文本和时间表尚未确认。Wed, 21 Oct 2026 00:00:00 GMT行业新闻ChinaregulationM&Aexport controlcell and gene therapysiRNAhttps://pharmadigest.net/zh/articles/2026-10-21-dcn1-ube2m-inhibitor-herg-reduction/https://pharmadigest.net/zh/articles/2026-10-21-dcn1-ube2m-inhibitor-herg-reduction/此前的工具化合物NAcM-OPT可阻断DCN1–UBE2M相互作用,口服可用并抑制异种移植瘤生长,但对hERG有明显亲和力,限制了开发。 作者对骨架进行系统修饰,在保留DCN1结合的同时降低hERG结合。 化合物110的生化与细胞活性与母体相当,理化性质更好,对hERG的选择性也有所提高。Wed, 21 Oct 2026 00:00:00 GMT药物化学DCN1neddylationhERGlead optimizationprotein-protein interactionhttps://pharmadigest.net/zh/articles/2026-10-21-fgfr3-selective-inhibitors-perspective/https://pharmadigest.net/zh/articles/2026-10-21-fgfr3-selective-inhibitors-perspective/第二代泛FGFR抑制剂验证了概念,但抑制FGFR1、FGFR2和FGFR4带来的毒性限制了其应用。 尽管家族内结构高度同源,结构导向的工作已催生首批进入临床评估的FGFR3选择性抑制剂。 该综述涵盖生物学依据、实现选择性的设计策略,以及膀胱癌和软骨发育不全等新兴适应症。Wed, 21 Oct 2026 00:00:00 GMT药物化学FGFR3kinase selectivityperspectivebladder cancerachondroplasiahttps://pharmadigest.net/zh/articles/2026-10-21-iwy357-pyrazine-carboxamide-antimalarial/https://pharmadigest.net/zh/articles/2026-10-21-iwy357-pyrazine-carboxamide-antimalarial/通过恶性疟原虫生长抑制筛选,发现了针对红内期疟疾的新型吡嗪-2-甲酰胺系列。 先导优化提高了抗疟活性和代谢稳定性,并降低了CYP2D6抑制风险,得到IWY357。 在Pf人源化SCID小鼠模型中单剂量即可完全治愈,耐药筛选显示耐药屏障高,并已通过GLP毒理研究进入一期临床。Wed, 21 Oct 2026 00:00:00 GMT药物化学malariaphenotypic screeninglead optimizationPlasmodium falciparumclinical candidatehttps://pharmadigest.net/zh/articles/2026-10-21-sf-ga-pgp-substrate-to-nonsubstrate-redesign/https://pharmadigest.net/zh/articles/2026-10-21-sf-ga-pgp-substrate-to-nonsubstrate-redesign/P-gp外排限制生物利用度和中枢暴露,而机器学习底物分类器很难转化为具体的设计动作。 SF-GA把片段协同分析嵌入遗传算法的变异步骤,使替换偏向于非底物中共现的子结构。 在固定评估次数下与GA和强化学习基线相比表现相当,所得分子的合成可及性最高,并为每个被接受的变异报告被移除和插入的片段。Wed, 21 Oct 2026 00:00:00 GMT计算与 AI 药物发现P-glycoproteineffluxgenetic algorithmmolecular optimizationADMEhttps://pharmadigest.net/zh/articles/2026-10-20-gilead-emvistegrast-swift-phase2-ulcerative-colitis/https://pharmadigest.net/zh/articles/2026-10-20-gilead-emvistegrast-swift-phase2-ulcerative-colitis/Gilead每日一次口服α4β7整合素抑制剂emvistegrast(GS-1427)在溃疡性结肠炎2期SWIFT研究中达到主要终点。 200 mg剂量组第12周临床缓解率约为安慰剂组的三倍,具名义显著性,耐受性良好。 STAT原文需付费,此处数据依据Gilead自身声明。Tue, 20 Oct 2026 00:00:00 GMT行业新闻ulcerative colitisoralα4β7 integrinPhase 2https://pharmadigest.net/zh/articles/2026-10-20-merck-kgaa-silence-therapeutics-acquisition/https://pharmadigest.net/zh/articles/2026-10-20-merck-kgaa-silence-therapeutics-acquisition/默克KGaA将以每份ADS 20美元现金、通过英国协议安排方式收购Silence,股权价值约13亿美元。 该价格较此前收盘价溢价130%,Silence称这是竞争性出售流程的结果。 交易源于Silence的siRNA药物divesiran在真性红细胞增多症2期试验中的积极数据。Tue, 20 Oct 2026 00:00:00 GMT行业新闻M&AsiRNApolycythemia veraMerck KGaAhttps://pharmadigest.net/zh/articles/2026-10-20-epoxysuccinate-covalent-sars-cov-2-plpro-inhibitors/https://pharmadigest.net/zh/articles/2026-10-20-epoxysuccinate-covalent-sars-cov-2-plpro-inhibitors/研究把作用于Cys-111的环氧琥珀酰胺弹头,与非共价抑制剂常用的BL2沟槽结合要素相结合,设计共价PLpro抑制剂。 化合物酶学活性极高,在细胞培养中显著降低病毒滴度。 柔性酰肼连接子会被肝羧酸酯酶水解,替换连接子均未成功,系列受限于代谢稳定性。Tue, 20 Oct 2026 00:00:00 GMT药物化学covalent inhibitorsSARS-CoV-2PLproantiviralhttps://pharmadigest.net/zh/articles/2026-10-20-parp1-selective-cns-penetrant-triazolopyridinyl-piperazine/https://pharmadigest.net/zh/articles/2026-10-20-parp1-selective-cns-penetrant-triazolopyridinyl-piperazine/研究针对中枢神经系统肿瘤,将saruparib的甲酰胺替换为多种杂环,以PARP1选择性避开PARP2,从而降低血液学毒性。 筛选时用Caco-2外排代替常用的MDR1-MDCK,挑出脑内游离暴露良好的化合物。 先导化合物口服生物利用度良好,低剂量即可在异种移植模型中使肿瘤消退,预测临床剂量也较低。Tue, 20 Oct 2026 00:00:00 GMT药物化学PARP1CNSlead optimizationoncologyhttps://pharmadigest.net/zh/articles/2026-10-20-protac-unbound-exposure-e3-target-engagement/https://pharmadigest.net/zh/articles/2026-10-20-protac-unbound-exposure-e3-target-engagement/研究在细胞内NanoBRET竞争实验中,以cereblon和VHL示踪剂评估了20个E3配体、连接子和靶点配体各异的PROTAC。 按添加浓度计算时表观活性差异很大,被动Caco-2通透性几乎无法解释这种差异。 用实测的细胞内游离暴露量校正后,差异明显缩小,并与通透化细胞中的结果吻合。Tue, 20 Oct 2026 00:00:00 GMT药物化学PROTACcell permeabilitytarget engagementNanoBREThttps://pharmadigest.net/zh/articles/2026-10-20-isg15-uba7-alphalisa-high-throughput-screen/https://pharmadigest.net/zh/articles/2026-10-20-isg15-uba7-alphalisa-high-throughput-screen/ISG15及其E1酶UBA7驱动ISG化修饰,该通路与肿瘤耐药相关,但目前尚无抑制剂。 作者建立了检测ISG15–UBA7相互作用的AlphaLISA方法,稳健性指标适合高通量筛选。 小型化合物库的先导筛选得到少数命中,其中两个在细胞中也能降低ISG化。Tue, 20 Oct 2026 00:00:00 GMT药物化学HTSAlphaLISAISG15ubiquitin-likehttps://pharmadigest.net/zh/articles/2026-10-20-kinase-inhibitor-protonation-tautomer-shifts-mcce/https://pharmadigest.net/zh/articles/2026-10-20-kinase-inhibitor-protonation-tautomer-shifts-mcce/研究对9个激酶结构域与18种已获批抑制剂的37个共晶结构应用了多构象连续静电(MCCE)计算。 结合时蛋白质净电荷基本稳定,而抑制剂的电荷状态常常上升或下降。 结合可使溶液中近乎等量的两种互变异构体归并为一种,产生数个kcal/mol的自由能差。Tue, 20 Oct 2026 00:00:00 GMT计算与 AI 药物发现computational chemistrykinase inhibitorsprotonationtautomershttps://pharmadigest.net/zh/articles/2026-10-19-chemophototherapy-repurposed-anthracenediones-photosensitizers/https://pharmadigest.net/zh/articles/2026-10-19-chemophototherapy-repurposed-anthracenediones-photosensitizers/以TD-DFT筛选精选的已上市抗癌药库,找出光物理性质良好的含发色团候选物。 米托蒽醌、匹克生琼、柔红霉素和表柔比星光照后产生活性氧,对乳腺癌细胞的细胞毒性增强。 单个分子同时提供化疗和光动力作用,无需双组分偶联物。Mon, 19 Oct 2026 00:00:00 GMT药物化学chemophototherapydrug repurposingphotosensitizerTD-DFThttps://pharmadigest.net/zh/articles/2026-10-19-hsa-fe4-ferric-agent-triple-negative-breast-cancer/https://pharmadigest.net/zh/articles/2026-10-19-hsa-fe4-ferric-agent-triple-negative-breast-cancer/对一系列Fe(III)化合物优化得到Fe4,其对TNBC细胞毒性强,并制成人血清白蛋白纳米粒(HSA-Fe4)。 结构分析显示Fe4结合于HSA的IB亚结构域,His-146与铁中心配位。 体内实验中,Fe4与HSA-Fe4通过芬顿型化学动力学治疗、铁死亡和免疫激活抑制肿瘤生长与转移。Mon, 19 Oct 2026 00:00:00 GMT药物化学metallodrugchemodynamic therapyferroptosisalbumin deliveryhttps://pharmadigest.net/zh/articles/2026-10-19-charmm-gui-covalent-ligand-docker-autodock4/https://pharmadigest.net/zh/articles/2026-10-19-charmm-gui-covalent-ligand-docker-autodock4/CGUI-CLD是基于AutoDock4的CHARMM-GUI新模块,可自动完成共价配体的制备、修饰与对接计算。 知识库涵盖66种弹头和8种氨基酸,无需再手工构建反应后的配体构象。 结果通过浏览器界面呈现。Mon, 19 Oct 2026 00:00:00 GMT计算与 AI 药物发现covalent inhibitorsmolecular dockingvirtual screeningAutoDock4https://pharmadigest.net/zh/articles/2026-10-19-lilly-gate-bioscience-sec61-collaboration-expansion/https://pharmadigest.net/zh/articles/2026-10-19-lilly-gate-bioscience-sec61-collaboration-expansion/礼来将2025年最高8.56亿美元的合作扩大至最高8.7亿美元。 本次新增一个靶点,并有第二个靶点的选择权;Gate将获得首付款、选定第二靶点时的追加付款、研究经费和里程碑款。 Gate的平台针对Sec61,即分泌蛋白和膜蛋白出细胞的通道;靶点和适应症未披露。Mon, 19 Oct 2026 00:00:00 GMT行业新闻Sec61partnershipsmall moleculeLillyhttps://pharmadigest.net/zh/articles/2026-10-18-benzodiazepine-antimalarial-pfset3-g9a/https://pharmadigest.net/zh/articles/2026-10-18-benzodiazepine-antimalarial-pfset3-g9a/合成18个3H-1,5-苯二氮䓬,在氯喹敏感与耐药恶性疟原虫株上测试,并以HepG2细胞毒性作初步选择性评估。 多个化合物在低微摩尔范围有活性,效价最高与选择性最好的并非同一化合物。 两个主要化合物对人G9a抑制较弱;通过对接、MM-GBSA和分子动力学推测其与疟原虫PfSET3结合。Sun, 18 Oct 2026 00:00:00 GMT药物化学antimalarialbenzodiazepinePfSET3G9adockinghttps://pharmadigest.net/zh/articles/2026-10-18-bptf-phd-bromodomain-bivalent-inhibitor/https://pharmadigest.net/zh/articles/2026-10-18-bptf-phd-bromodomain-bivalent-inhibitor/BPTF的PHD–溴结构域协同识别H3K4me3与K14乙酰化,晶体结构予以证实,且可协同读取(包括顺式)。 首次获得实验证据表明配体可诱导两个读取结构域之间发生构象变化。 据此设计的肽–小分子偶联物MJ-1同时抑制两个结构域,缓解了PHD指结构域难以成药的问题。Sun, 18 Oct 2026 00:00:00 GMT药物化学BPTFepigenetic readerbromodomainPHD fingerbivalent ligandhttps://pharmadigest.net/zh/articles/2026-10-18-pd-qsar-quantile-potency-extrapolation/https://pharmadigest.net/zh/articles/2026-10-18-pd-qsar-quantile-potency-extrapolation/常规QSAR很难预测比训练集中任何化合物都更强效的类似物,而这正是先导优化的核心问题。 PD-QSAR从化合物对的描述符差异中学习活性变化,再对预测结果聚合。 在基于ChEMBL、约百个靶点且留出最高活性化合物的基准上,低分位数聚合优于均值和kNN聚合、直接QSAR及Chemprop。Sun, 18 Oct 2026 00:00:00 GMT计算与 AI 药物发现QSARlead optimizationmachine learningChEMBLpairwise modelshttps://pharmadigest.net/zh/articles/2026-10-18-lakefront-armed-cell-car-t-programs-sale/https://pharmadigest.net/zh/articles/2026-10-18-lakefront-armed-cell-car-t-programs-sale/前Galapagos(现Lakefront Biotherapeutics)将已放弃的细胞疗法项目出售给比利时新公司Armed Cell Therapeutics,该公司由前CEO Paul Stoffels共同创立并担任主席。 据报道条款为数百万欧元量级的小额首付款,外加最高约2.3亿美元的里程碑付款。 标的包括两个针对非霍奇金淋巴瘤和小细胞肺癌、接近临床的装甲CAR-T,以及三个早期临床前项目。Sun, 18 Oct 2026 00:00:00 GMT行业新闻CAR-Tcell therapydivestitureGalapagosLakefronthttps://pharmadigest.net/zh/articles/2026-10-18-myc-de-novo-protein-binders-tumor-growth/https://pharmadigest.net/zh/articles/2026-10-18-myc-de-novo-protein-binders-tumor-growth/针对MYC中保守表位(含致癌活性所需的内在无序基序)设计了结合蛋白。 体外紧密结合MYC;细胞内可结合MYC、破坏其与MAX的相互作用并重塑MYC相关复合物。 在多种MYC依赖的血液、肝、胰腺及患者来源模型中抑制增殖,在原位胰腺癌模型中选择性清除表达结合蛋白的肿瘤细胞。Sun, 18 Oct 2026 00:00:00 GMT药物化学MYCde novo protein designintrinsically disordered proteinstranscription factorhttps://pharmadigest.net/zh/articles/2026-10-18-rab27a-macrocyclic-peptide-effector-free-crystal/https://pharmadigest.net/zh/articles/2026-10-18-rab27a-macrocyclic-peptide-effector-free-crystal/针对RAB27A效应蛋白结合界面进行mRNA展示,获得大环肽命中物并优化为IMP2660。 IMP2660与RAB27A紧密结合,可破坏RAB27A与效应蛋白的相互作用。 其与活性态RAB27A的共晶结构无需效应蛋白即可解析,为结构导向设计勾勒出效应蛋白结合面。Sun, 18 Oct 2026 00:00:00 GMT药物化学RAB27Amacrocyclic peptidemRNA displaysmall GTPaseprotein-protein interactionhttps://pharmadigest.net/zh/articles/2026-10-17-mrgprx2-pyrazolopyrimidine-incb187175/https://pharmadigest.net/zh/articles/2026-10-17-mrgprx2-pyrazolopyrimidine-incb187175/MRGPRX2介导不依赖IgE的肥大细胞激活,与荨麻疹、特应性皮炎和类过敏反应相关。 通过骨架杂合与构效关系研究,得到在Gq/IP1和β-arrestin两种实验中均有活性的吡唑并嘧啶类拮抗剂。 解决溶解度和CYP抑制问题后得到INCB187175,在多个物种中口服暴露良好,可抑制原代人肥大细胞脱颗粒及体内肥大细胞激活。Sat, 17 Oct 2026 00:00:00 GMT药物化学MRGPRX2GPCRmast cellurticariaoral antagonisthttps://pharmadigest.net/zh/articles/2026-10-17-revmed-rasonque-eu-approval-recommendation/https://pharmadigest.net/zh/articles/2026-10-17-revmed-rasonque-eu-approval-recommendation/据STAT+报道,继FDA批准之后,欧洲监管机构已推荐批准Revolution Medicines的Rasonque(daraxonrasib)用于胰腺癌。 这一推荐使该RAS(ON)抑制剂离第二大主要市场更近一步。 本摘要依据文章导语;另行检索未能确认欧盟意见。Sat, 17 Oct 2026 00:00:00 GMT行业新闻Revolution MedicinesdaraxonrasibRASpancreatic cancerEMAhttps://pharmadigest.net/zh/articles/2026-10-17-rhoj-n-terminal-pocket-terconazole/https://pharmadigest.net/zh/articles/2026-10-17-rhoj-n-terminal-pocket-terconazole/RhoJ与Cdc42序列高度相近,但拥有独特的N端延伸,模拟显示其在结合PAK3时形成变构口袋。 针对该口袋的基于结构的虚拟筛选提示抗真菌药特康唑可能是结合物。 在活细胞中,经优化的BRET2生物传感器显示特康唑可剂量依赖地降低RhoJ–PAK3相互作用。Sat, 17 Oct 2026 00:00:00 GMT药物化学RhoJRho GTPasevirtual screeningmolecular dynamicsangiogenesishttps://pharmadigest.net/zh/articles/2026-10-17-astrazeneca-insitro-ai-target-discovery-deal/https://pharmadigest.net/zh/articles/2026-10-17-astrazeneca-insitro-ai-target-discovery-deal/AstraZeneca与insitro签署合作,利用AI为肝脏和心脏疾病寻找新的药物靶点。 据报道,预付款为4000万美元,加上里程碑付款总额约15亿美元。 条款来自对Fierce Biotech文章的搜索摘要,未能直接打开原文。Sat, 17 Oct 2026 00:00:00 GMT行业新闻AstraZenecainsitroAItarget discoveryliver diseasehttps://pharmadigest.net/zh/articles/2026-10-17-brain-penetrant-egfr-tki-crystal-structures/https://pharmadigest.net/zh/articles/2026-10-17-brain-penetrant-egfr-tki-crystal-structures/通过X射线晶体学和活性测定,研究了几种为提高血脑屏障渗透而重新设计的EGFR抑制剂。 这些增强BBB渗透的基团与EGFR激酶结构域的不同区域相互作用,生化和细胞活性总体得到提升。 能形成盐桥的基团与特定卤素取代相结合效果最好,体现了“一举两得”的设计思路。Sat, 17 Oct 2026 00:00:00 GMT药物化学EGFRBBB penetrationX-ray crystallographykinase inhibitorCNShttps://pharmadigest.net/zh/articles/2026-10-17-cereblon-cys287-allosteric-covalent-inhibitor/https://pharmadigest.net/zh/articles/2026-10-17-cereblon-cys287-allosteric-covalent-inhibitor/半胱氨酸导向的化学蛋白质组筛选发现了结合Cys287的共价配体,该变构口袋远离沙利度胺结合位点。 先导化合物VVD-105917可广泛阻断IMiD和CELMoD驱动的新底物降解。 冷冻电镜显示它将cereblon锁定在开放的无活性构象,且与配体加入顺序有关;同一位点此前报道的配体反而促进闭合,说明该口袋的作用方向可以反转。Sat, 17 Oct 2026 00:00:00 GMT药物化学cerebloncovalentchemoproteomicstargeted protein degradationcryo-EMhttps://pharmadigest.net/zh/articles/2026-10-17-hdac11-yp200-indole-hydroxamate-nsclc/https://pharmadigest.net/zh/articles/2026-10-17-hdac11-yp200-indole-hydroxamate-nsclc/以先前先导化合物PB94为起点,对吲哚类异羟肟酸的核心、连接子与帽区进行多参数优化,靶向HDAC11。 最优化合物YP200采用仲胺连接子与金刚烷表面识别帽。 对HDAC11活性高,对其他HDAC亚型选择性好,并在患者来源的NSCLC异种移植模型中抑制肿瘤生长。Sat, 17 Oct 2026 00:00:00 GMT药物化学HDAC11hydroxamic acidNSCLClead optimizationhttps://pharmadigest.net/zh/articles/2026-10-17-merck-moderna-mrna-cancer-vaccine-keytruda-strategy/https://pharmadigest.net/zh/articles/2026-10-17-merck-moderna-mrna-cancer-vaccine-keytruda-strategy/在STAT峰会上,Moderna的Stephen Hoge与Merck的Dean Li谈到将Keytruda与个体化mRNA癌症疫苗联用。 两位高管都把首批积极结果视为起点,仍有大量问题待解决。 本摘要依据文章导语,未核对全文。Sat, 17 Oct 2026 00:00:00 GMT行业新闻MerckModernamRNAcancer vaccineKeytrudahttps://pharmadigest.net/zh/articles/2026-10-17-ttbk1-2-5-azaindole-probe-ciliogenesis/https://pharmadigest.net/zh/articles/2026-10-17-ttbk1-2-5-azaindole-probe-ciliogenesis/5-氮杂吲哚类抑制剂13对tau微管蛋白激酶1和2活性强,且具细胞活性。 细胞内全激酶组分析显示脱靶很少,后续NanoBRET实验将脱靶缩小到CDK11A/B、CK1δ和PIKfyve。 结构相近的化合物5在细胞内不结合TTBK,作为阴性对照;化合物13可抑制TTBK2自磷酸化并损害RPE-1细胞初级纤毛的形成。Sat, 17 Oct 2026 00:00:00 GMT药物化学TTBK1TTBK2kinasechemical probeciliogenesis