15-PGDHの新規リード最適化データでBoltz-2とAEV-PLIGを検証
- 最新のML親和性予測法であるBoltz-2とAEV-PLIGを、新たに公開された4つの関連15-PGDHリガンドシリーズのデータで検証し、合成の優先順位付けに使えるかという観点で評価した。
- AEV-PLIGはほとんどのシリーズで順位付けの精度が低く、文献上の15-PGDH阻害剤を学習に加えても改善しなかった。
- Boltz-2は、学習データ中の既報阻害剤に近いシリーズでは、コフォールディングによる結合ポーズも活性の順位付けも良好だった。
- 結合ポケットの新領域を探索したシリーズでは、Boltz-2はポーズ予測が不正確になる場合があり、活性向上を過小評価した。最も計算支援が求められる領域での限界が示された。
💡 ポイント
Boltz-2が既報阻害剤に近いケミストリーで機能するのは、最も情報量の少ない結果だ。その程度のSAR傾向ならチームはすでに見当をつけているからである。肝心なのは新しいポケット領域のシリーズで、ここではリガンドのポーズを外し、活性向上も低く見積もった。私なら、見慣れたシリーズの妥当性確認には使っても、リスクの高い類縁体を合成するか否かの判断には使わない。文献データを足しても伸びなかったAEV-PLIGは、再検討に値するだろうか。