スキャフォールドホッピングで得たBCL6 PROTAC、DLBCL細胞で標的を分解し経口でも異種移植腫瘍を抑制
- BCL6リガンドBI-3802からのスキャフォールドホッピングにより、新規の三環性オキサジノキノリノン骨格が得られた。
- リンカーとCRBN認識部位を最適化した化合物15は、CRBN・プロテアソーム依存的にBCL6を速やかかつ強力に分解した。
- BCL6依存性DLBCL細胞の増殖を強く抑え、経口投与でOCI-LY1異種移植モデルの腫瘍増殖を、明らかな毒性なく抑制した。
💡 ポイント
BI-3802は重合を介する独特な機序で分解を起こすため、新しい三環性コアから従来型のCRBN型PROTACを組むのは、BCL6除去の別ルートとして価値がある。肝心なのは経口で効いた点で、分子サイズと膜透過性をどう折り合わせたのか、またOCI-LY1以外の細胞株でも分解の深さが腫瘍応答と相関するのかを確かめたい。