吸入投与を前提に設計したピロロピリミジン系DDR1/2阻害剤、肺線維症を標的に
- 構造ベース設計により、DDR1/DDR2に強い親和性と良好なキノーム選択性を示す2つの5:6複素環シリーズを得た。
- 続いて吸入を前提とした設計で、活性・物性・in vitro ADMEを肺内局在型に最適化した。
- 化合物25は、TGF-β誘導の線維化モデルで抗線維化作用を示し、局所投与に適した薬物動態を備えていた。
💡 ポイント
吸入キナーゼ阻害剤は、肺内滞留と全身クリアランスのバランスで成否が決まる。全身投与型化合物を後から改造するのではなく、最初からそこを狙って設計するのは正しい選択だ。注意したいのはリソソーム捕捉や粘液線毛クリアランスで、in vitro ADMEでは捉えにくい。DDRの生物学は線維症で説得力があるが、臨床での検証はまだ待たれる標的である。
Lung-Tailored Pyrrolo-pyrimidine DDR Inhibitors Designed for Optimized Local Delivery ↗