粗生成物クロロアセトアミドの直接生物評価で抗MRSA共有結合性ヒットを同定
- ジアゾ移動反応と銅触媒アジド-アルキン環化付加を組み合わせ、720種のクロロアセトアミドを精製せずに数日で粗生成物のまま構築した。
- MRSAに対する表現型スクリーニングで得たヒットは、再合成後もおおむね活性を維持しており、粗混合物でのスクリーニングの信頼性が裏付けられた。
- 細胞内ケモプロテオミクスにより、有望なヒットは必須酵素HMG-CoAシンターゼを選択的に標的とすることが示され、標的の検証と共結晶構造から結合様式も明らかになった。
- このワークフローは、ライブラリ合成、ヒット同定、標的同定を一つのキャンペーンで完結させる。
💡 ポイント
ヒットのうち、どれだけがクロロアセトアミド弾頭そのものの反応性に由来するのか。共有結合型の探索でクロロアセトアミドは最も作りやすい部類なので、まずそこが気にかかる。再合成後も活性が残ったのは安心材料だが、本当の収穫はHMG-CoAシンターゼへの選択的な結合と共結晶構造である。結合様式の仮説が得られるのでスキャフォールドを調整でき、より穏やかな弾頭を試す動機にもなる。
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