粗品氯乙酰胺直接生物筛选发现抗MRSA共价化合物
- 研究采用重氮转移与铜催化叠氮-炔环加成相结合的方法，在数天内以未纯化的粗品形式构建了含720个氯乙酰胺的化合物库。
- 针对MRSA的表型筛选得到的活性化合物，经重新合成后大多保持了原有活性，说明粗品混合物筛选结果可靠。
- 原位化学蛋白质组学显示，最优活性化合物选择性结合必需酶HMG-CoA合酶；靶点验证及共晶结构进一步阐明了其结合模式。
- 该流程将化合物库合成、活性化合物发现与靶点鉴定整合于同一轮筛选中。
💡 要点
命中物中有多少只是氯乙酰胺弹头自身的反应性？这是我最先担心的，因为氯乙酰胺是共价筛选里最容易做的一类。重新合成后活性仍在，令人安心；真正的收获是对HMG-CoA合酶的选择性结合和共晶结构，它给出了可据以调整骨架的结合模式假设，也让人有理由试用更温和的弹头。
A Direct-to-Biology Platform for Rapid Covalent Antibiotic Discovery ↗