每日创新药研究与制药行业摘要 — 药物化学、药理、计算与 AI 药物发现、行业新闻。
今日科学内容6篇:口服STING抑制剂、摆脱BRD4脱靶问题的TLR7/8拮抗剂、让BRD9 PROTAC在小鼠中起效的方法、含溶剂的配体应变计算、抗微管吡咯并喹啉,以及面向胶质瘤的BCL9/β-catenin抑制剂。行业新闻2条:礼来–Metis脂质纳米颗粒合作与Isomorphic Labs估值融资传闻。
凡是见过PROTAC在人源细胞系里表现出色、到小鼠药效实验里却毫无起色的人,对此都不会陌生。啮齿类中降解剂的PK/PD失败,可能出在E3而非化合物本身,因此尽早建立CrbnI391V或人源化E3模型很有价值。在判定某个系列无效之前,也应先跨物种评估三元复合物的形成。
Improving PROTAC-Mediated Degradation in Mouse Models: BRD9 as a Case Study ↗
能躲开P-gp外排的微管结合剂始终受关注,外排比低且在耐药株中保持活性,是合理的第一道筛选。斑马鱼结果是不留情面的提醒:强效抗有丝分裂药物的安全边际往往很窄,培养中对成纤维细胞的选择性解决不了安全性问题。下一步我想看结合位点,以及这个骨架还能向更宽治疗窗方向调整多少。
此前STING抑制剂多为工具化合物或共价结合物,而一个靠阻断棕榈酰化起效、可口服的化学型,等于为该靶点提供了另一条思路。我想知道它究竟是结合Cys91口袋还是作用于更上游,这决定了对其他棕榈酰化蛋白的选择性。对自身免疫适应症而言,Trex1小鼠的数据最有说服力。
细胞组合中出现异常毒性,先提出机制假说,再用SAR把两种活性分开,这是表型导向脱靶排查的一个干净范例。内体TLR7/8拮抗剂既要能透膜又要高选择性,而平面性强的杂芳环很容易落入BRD4这个陷阱。把这一办法借用到其他骨架之前,我想先看吡啶酮在TLR7/8二聚体界面的结合模式。
Wnt/β-catenin一直是小分子药物的坟场,针对BCL9的选择性PPI阻断剂比直接打β-catenin更可行。遗留问题是PPI项目的老问题:需要直接的生物物理结合证据而不只是对接,需要对其他β-catenin结合伙伴的选择性,以及胶质瘤所需的脑暴露。目前应视为靶点验证工作,还谈不上先导化合物。
应变过滤的可靠程度取决于未结合态的参照,见过两性离子在真空中折叠出盐桥的人都明白气相数值为何会误导。速度足以做库分筛的含溶剂、电荷感知势能,是我真会放进对接后过滤环节的工具。需要留意的是负电荷更高时可靠性下降,这对含酸和磷酸基的分子很关键。
这一档估值计入的是平台的可能性,而非管线:Isomorphic尚无公开的临床阶段验证,投资者押注的是结构预测AI能缩短到首个候选药物的路程。对行业其他公司而言,这抬高了AI原生生物技术公司需要拿出的临床证据门槛,合作资金也会向领先者集中。该数字只是洽谈阶段,并非已成交的交易。
标题中的金额几乎全是附条件的,真正的信号是数千万美元的首付款:礼来买的是递送化学的选择权,而不是某个资产。肝外LNP靶向是基因药物的瓶颈,礼来正围绕这一点不断叠加合作。对LNP设计领域的竞争者而言,关键在于AI生成的脂质库能否在体内展现可重复的组织选择性。
Lilly partners with Hong Kong's Metis in $1.1B deal to bolster AI nanoparticle discovery ↗