基于结构设计的泛YTHDF m6A阅读蛋白抑制剂及其在AML细胞中的活性
- 基于结构的设计得到泛YTHDF抑制剂34，它不作用于近缘的YTHDC1和YTHDC2；YTHDF2与该系列多个化合物的复合物晶体结构支持了这一设计。
- 依据这些结构，研究者做出抑制剂31及其甲基化的无活性类似物31b，作为抑制剂与阴性对照的一对；细胞热位移实验表明34和31能在细胞内结合靶点，31b则不能。
- 两个活性化合物都减缓了AML细胞系的生长；31抑制YTHDF后，TNFRSF1B转录本的水平和稳定性上升，THP-1细胞对TNF-α诱导的毒性也更为敏感。
💡 要点 基于摘要的观点
活性体加甲基化无活性体的配对，正是化学探针应有的配置，也让TNFRSF1B的发现更可信。不过泛YTHDF抑制无法区分各旁系同源蛋白的作用，AML增殖受抑是否确由靶点介导，还得靠YTHDF2敲除或结合位点突变体回补实验来检验。