m6Aリーダー蛋白質YTHDFを広く阻害する構造ベース設計とAML細胞での活性
- 構造ベースの設計で、近縁のYTHDC1とYTHDC2には作用しないpan-YTHDF阻害剤34が得られました。YTHDF2と同系列の複数化合物との複合体の結晶構造が、設計の妥当性を支えています。
- この構造情報をもとに、阻害剤31とそのメチル化不活性体31bが陰性対照のペアとして作られ、細胞内熱シフト測定では34と31が標的に結合し、31bは結合しないことが確認されました。
- 活性のある2化合物はどちらもAML細胞株の増殖を遅らせました。31によるYTHDF阻害はTNFRSF1B転写物の量と安定性を高め、THP-1細胞をTNF-αの毒性に対して感受性にしました。
💡 ポイント アブストラクトに基づく見解
活性体とメチル化不活性体のペアが揃っているのは、ケミカルプローブとして理想的で、TNFRSF1Bの知見にも説得力を与えます。とはいえpan-YTHDF阻害ではパラログごとの役割を分けられません。AMLの増殖抑制が本当に標的由来かは、YTHDF2のノックアウトや結合部位変異体を使ったレスキュー実験で確かめる必要があります。