生成式AI设计螺环骨架，双靶向降解先天与适应性免疫激酶
- 在POLYGON框架中使用VAE-RNN生成模型，探索IRAK4与TYK2这两个无关激酶家族之间的化学空间。
- 通过反复的采样、评分与再聚焦循环，绕开了简单药效团拼接的局限，得到结构新颖的螺环骨架。
- 借助WaterMap分析水分子位点指导优化，再连接PROTAC，获得双重降解剂C-8-014。
- 该化合物能高效降解两种激酶，证明闭环式AI设计可用于激酶组中难以触及的区域。
💡 要点 基于摘要的观点
螺环核心在三维性和专利空间上有吸引力，但IRAK4/TYK2双重结合剂只说明了一半。两者的ATP口袋除铰链区外相似之处很少，所以在连接PROTAC之前，我会先确认母体弹头的生化亲和力和激酶组选择性，并配上不降解的对照化合物。降解活性可能掩盖较弱的结合，因此三元复合物与E3依赖性需要验证，螺环的合成可行性也要评估。
📄 原论文 · Journal of Medicinal Chemistry (ACS) ↗ Generative AI-Driven Interpolation of Cross-Family Kinase Space: Discovery of Dual-Targeting Degraders of IRAK4 and TYK2