生成AIが設計したスピロ環骨格、自然免疫と獲得免疫のキナーゼを同時に分解
- POLYGONフレームワークのVAE-RNN生成モデルを用い、無関係な2つのキナーゼファミリーであるIRAK4とTYK2の間の化学空間を探索した。
- サンプリング、スコアリング、再集中を繰り返すことで、単純なファーマコフォア融合の限界を回避し、構造的に新規なスピロ環骨格を得た。
- WaterMapによる水分子部位の解析で最適化を進め、PROTACを連結して二重分解誘導剤C-8-014を得た。
- この化合物は両キナーゼを効率よく分解し、到達困難なキノーム領域に向けたクローズドループAI設計の有効性を示した。
💡 ポイント アブストラクトに基づく見解
スピロ環コアは三次元性や特許空間の面で魅力的だが、IRAK4/TYK2の二重結合剤というだけでは話は半分だ。両者のATPポケットはヒンジ以外ほとんど共通点がないので、PROTAC連結の前に親弾頭の生化学的親和性とキノーム選択性を、分解しない対照化合物とともに確認したい。分解は弱い結合を覆い隠しうるため、三者複合体とE3依存性の検証、そしてスピロ環の合成容易性も確かめる必要がある。
📄 原論文 · Journal of Medicinal Chemistry (ACS) ↗ Generative AI-Driven Interpolation of Cross-Family Kinase Space: Discovery of Dual-Targeting Degraders of IRAK4 and TYK2