初のDCLK1 PROTACが急性肺障害でマクロファージ炎症を抑制
- キナーゼDCLK1の占有型阻害に代えて分解誘導を採用し、この標的に対する初のPROTACシリーズを報告している。
- リード分解誘導剤D11は、マウスおよびヒトのマクロファージ系細胞株でユビキチン・プロテアソーム経路を介してDCLK1を除去する。
- 細胞ではLPSによるM1分極とサイトカイン放出を抑え、LPS誘発肺障害モデルでは明らかな毒性なしに組織障害、免疫細胞浸潤、M1への偏りを軽減する。
💡 ポイント アブストラクトに基づく見解
効果は本当にDCLK1の消失によるのか、それとも分解誘導剤のオフターゲットか。DCLK1阻害剤は選択性に乏しいキナーゼ結合体として知られ、PROTACもそのウォーヘッドの多重薬理を引き継ぐ。E3リガンド不活性体のコントロール、ウォーヘッド単独との比較、プロテオミクスが欲しい。またDCLK1にはキナーゼとダブルコルチン両ドメインがあり、分解なら阻害剤では触れない足場機能も除ける可能性がある。