首个DCLK1 PROTAC降解剂在急性肺损伤中抑制巨噬细胞炎症
- 以诱导降解取代对激酶DCLK1的占位型抑制,报道了针对该靶点的首个PROTAC系列。
- 先导降解剂D11在小鼠和人巨噬细胞系中通过泛素-蛋白酶体途径清除DCLK1。
- 在细胞中可减弱LPS驱动的M1极化和细胞因子释放;在LPS肺损伤模型中,可减轻组织损伤、免疫细胞浸润和M1偏向,且未见明显毒性。
💡 要点 基于摘要的观点
疗效究竟来自DCLK1的清除,还是降解剂的脱靶?DCLK1抑制剂本就以激酶选择性差著称,PROTAC会继承弹头的多重药理。我想看到E3配体失活对照、仅弹头的对照以及蛋白质组学数据。另外,DCLK1兼具激酶域和双皮质素域,降解可能同时去除抑制剂碰不到的支架功能,这点也值得追问。