呼吸系统与纤维化
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Windward Bio提交纳斯达克IPO申请,为源自中国的资产及自主研发融资
- 总部位于巴塞尔的Windward Bio已提交F-1文件,拟以代码“WWB”在纳斯达克全球市场上市,发行定价条款尚未确定。
- 其管线以从科伦博泰、和铂医药及荃信生物等中国企业获得的中国以外地区权益为主。
- 公司已于2026年5月完成由OrbiMed领投的1.65亿美元交叉轮融资。
5月完成1.65亿美元交叉轮融资,五个月后便提交F-1,这是试探上市窗口的典型打法。Windward押注的是,投资者愿意为源自中国、面向中国以外地区的权益付费,而不再附带过去的折价。从科伦博泰、和铂医药和荃信生物引入资产,能以较低成本快速搭建管线,但除执行力外几乎没有独家壁垒,自主研发的叙事正是它试图改变这一点的方式。
Windward Bio files for Nasdaq IPO to fund China-derived assets and in-house R&D ↗
含硅他巴司他A类似物成为治疗肝纤维化的选择性HDAC3抑制剂
- 研究者同时改造他巴司他A的帽区基团和锌结合基序，引入含硅烷基酰肼，使其选择性偏向HDAC3。
- 先导化合物6b以低纳摩尔活性抑制HDAC3，对HDAC5、HDAC6和HDAC8具有明显选择性，分子对接也支持其结合模式。它在TGF-β刺激的星状细胞和肝窦内皮细胞模型中表现出抗纤维化作用，ADMET性质良好。
- 在四氯化碳诱导的小鼠肝纤维化模型中，6b降低了肝酶和纤维化标志物水平并改善组织病理，效果优于他巴司他A和尼达尼布；其机制可能是通过改变组蛋白乙酰化来抑制TGF-β/Smad信号通路。
在偏HDAC6的骨架上同时替换帽区与锌结合基团，最终转向HDAC3选择性，这个转换很巧妙，含硅烷基酰肼也是我乐意收进自家化合物库的化学型。不过，仅凭对接能否证明选择性值得怀疑，酰肼在长期给药下的代谢与安全性也有疑问。单一CCl4模型中胜过尼达尼布固然鼓舞人心，但远谈不上定论。
阻断锌转运体ZIP12的抗体可抑制肺动脉细胞重塑，并在早期临床中显示良好耐受性
- ZIP12是一种锌转运体，在PAH重塑的肺小动脉中表达上调；在人平滑肌细胞中过表达会增加胞内游离锌并促进增殖，而敲低则在啮齿动物中减轻了疾病。
- 人源化抗体APL-9796使锌水平恢复正常，并在患者来源的成纤维细胞、平滑肌细胞和工程化动脉组织中抑制增殖、细胞骨架改变和收缩性。
- 在人源化Slc39a12大鼠中，它以剂量依赖方式改善心肺指标，并在1期研究中耐受良好；转录组分析提示AMPK、PPAR和PI3K-Akt通路参与。
人体组织中的上调和啮齿动物敲低支持ZIP12，但缺少人类功能缺失遗传学证据，靶点有效性仍停留在相关性层面。人源化大鼠对抗体来说也是个便利的模型，现有读数看不出重塑小动脉中ZIP12究竟被占据了多少。1期耐受性不等于疗效，PAH的转化鸿沟依然很大。
Targeting ZIP12-mediated Zn2+ signaling as a treatment for pulmonary hypertension ↗
按吸入给药设计的吡咯并嘧啶类DDR1/2抑制剂,瞄准肺纤维化
- 结构导向设计得到两个5:6杂环系列,对DDR1/DDR2亲和力强且激酶组选择性良好。
- 随后采用“吸入给药导向”策略,调整活性、理化及体外ADME性质,使化合物局限于肺部。
- 化合物25在TGF-β诱导的纤维化模型中显示抗纤维化活性,并具有适合局部给药的药代特征。
吸入型激酶抑制剂成败取决于肺内滞留与全身清除的平衡,从一开始就围绕这点设计,比改造全身给药化合物更对路。我会留意溶酶体捕获和黏液纤毛清除,这些体外ADME很难体现。DDR在纤维化中的生物学很有说服力,但仍是等待临床验证的靶点。
Lung-Tailored Pyrrolo-pyrimidine DDR Inhibitors Designed for Optimized Local Delivery ↗
YKS-34:面向特发性肺纤维化、PDE4B选择性超千倍的抑制剂
- 作者的目标是改进目前唯一获批的PDE4B偏好性药物nerandomilast,其对PDE4D的选择性仅约9倍。
- YKS-34是强效PDE4B抑制剂,对PDE4A、4C、4D的选择性均超过1000倍。
- 它在体外抑制TGF-β诱导的成纤维细胞活化和LPS诱导的TNF-α释放,药代性质良好并在肺组织中富集。
恶心呕吐源自PDE4D抑制,因此把选择性从约9倍提到1000倍以上,正是值得追求的优化方向。B与D亚型的口袋差异极小,我很想知道它的结合模式。至于是否值得兴奋,还得等看到博来霉素模型中治疗性给药的结果。
以内酰胺桥取代易氧化硫醚的IL-11拮抗肽
- 将IL-11结合肽中易被氧化的硫醚替换为内酰胺桥,并系统筛选连接链长度。
- 优化得到的类似物4L6–16与IL-11亲和力良好,拮抗活性强于起始肽。
- 在肾纤维化的细胞和动物模型中均显示出肾保护作用。
用内酰胺替换硫醚是教科书式的肽稳定化手段,难得的是它不仅提升了稳定性,还增强了拮抗活性。结合力仍在中等纳摩尔水平,有优化空间;下一步我最想看血浆中的蛋白水解稳定性。
Development of a Lactam-Bridged Peptide as Interleukin-11 Antagonist for Renal Fibrosis Treatment ↗
DNMT1 PROTAC B7同时阻断催化与非催化功能,用于肝纤维化
- DNMT1通过催化和非催化两种机制促进纤维化,因此团队以DC-517为起点设计PROTAC降解剂,力求同时阻断两者。
- 先导化合物B7经泛素–蛋白酶体途径降解DNMT1,降低整体DNA甲基化,并在体外抑制促纤维化反应。
- 在体内,B7降低了DNMT1水平并减轻肝纤维化,表现为胶原沉积减少、肝功能改善。
DNMT1是“降解优于抑制”的典型:活性位点抑制剂碰不到它的支架功能。我担心的是肝脏选择性,以及在增殖组织中清除一个必需的维持型甲基转移酶会怎样——纤维化模型对这两点都比较宽容。
性质导向设计得到吸入型sGC激动剂frespaciguat,用于COPD相关肺动脉高压
- 口服sGC激动剂可引起全身性低血压并加重PH-COPD的通气/灌注失调,因此需要肺局限的设计。
- SAR和药代研究表明,高全身清除率和低渗透性是肺选择性的关键决定因素。
- 化合物15(frespaciguat,MK-5475)活性极强、靶点结合停留时间长,吸入后非结合型肺/血浆暴露比超过200倍,并在大鼠慢性缺氧模型中有效。
有意追求高清除率和低渗透性,与口服药的直觉相反,所以对吸入给药项目格外有参考价值。停留时间加肺内滞留的组合能否在人体中重现治疗窗,是我最想看到验证的地方。
CSL预付3.55亿美元,共同开发Alentis的抗Claudin-1抗体lixudebart
- CSL将预付3.55亿美元,并支付最高12亿美元的商业里程碑款,共同开发和商业化抗Claudin-1抗体lixudebart。
- 利润分成为CSL 55%、Alentis 45%;CSL出资完成ANCA相关血管炎伴急进性肾小球肾炎的在研2期试验及后续3期试验。
- 针对局灶节段性肾小球硬化和原发性硬化性胆管炎的2期研究也在计划中。
对一款2期阶段的资产来说,3.55亿美元预付款加55/45的利润分成相当丰厚,说明CSL想认真搭建肾病产品线。Alentis保留的是实质性的经济权益,而非单纯的特许权使用费。这笔交易押注的是肾脏和肝脏的多适应症布局:一个Claudin-1机制,瞄准多种纤维化疾病。
CSL pays $355M to co-develop Alentis' phase 2-stage fibrosis drug ↗
FDA批准Winrevair标签更新 扩展至新确诊肺动脉高压患者
- FDA批准了默克公司Winrevair(sotatercept-csrk)的标签更新,纳入了针对确诊12个月内肺动脉高压(PAH)成年患者的3期HYPERION试验数据。
- 该试验显示,在背景治疗基础上加用Winrevair可显著降低相较安慰剂发生临床恶化事件的风险。
- 此次更新支持在PAH治疗更早阶段使用Winrevair,也是该药物第三项取得积极结果的3期研究。
从"背景治疗基础上加用"转向"新诊断患者早期使用",这一定位调整才是真正撑起Winrevair市场空间扩大的看点,而非标签更新本身。第三次3期试验取得积极结果,也让这款药物看起来不再是昙花一现,而更像一个能持续多年的产品平台。
Merck nabs updated FDA label for soon-to-be-blockbuster Winrevair ↗
Sionna Therapeutics因囊性纤维化试验失败裁员46%,启动战略转型
- Sionna Therapeutics将裁减约46%的员工,作为公司战略转型的一部分。
- 此举是在其NBD1稳定剂SION-719的附加疗法临床试验失败后做出的决定。
- SION-719曾在F508del突变同型囊性纤维化(CF)患者中,与Vertex Pharmaceuticals的Trikafta联合用药进行试验。
- 试验结果显示,该疗法未能使汗液氯化物水平(CF的标准生物标志物)出现统计学上显著的降低。
- Sionna的项目原本旨在补充并改善目前市场领先的Trikafta治疗方案。
- 此次裁员及管线调整标志着公司在试验失利后进行的战略转型。
Trikafta的"附加疗法护城河"又拿下一家。SION-719加入了那份在三联疗法基础上未能在汗液氯化物指标上做出统计学显著改善的CF项目名单——这与其说是Sionna执行力的问题,不如说反映出Trikafta本身已逼近疗效天花板。更值得关注的是机制层面的信号:NBD1稳定剂本是科学上合理的路径(Vertex自己也在推进NBD1项目),但要在已接近最大矫正效果的基础上再拿出干净、统计显著的差异,如今看来对整个这类机制都异常困难,并非Sionna一家的问题。裁员46%绝非常规精简,而是公司把剩余现金跑道压注在一个大幅收窄、可能更偏早期的管线上求生。对竞争格局而言,少了一个可信的Trikafta挑战者,意味着Vertex在CF领域的垂直垄断地位进一步巩固,其定价能力和管线推进的紧迫感也随之减轻。
Sionna lays off 46% of workforce in strategic shift after cystic fibrosis trial fail ↗
托佐拉单抗COPD三期临床三连胜
- 阿斯利康公布了抗IL-33单克隆抗体托佐拉单抗(tozorakimab)两项三期试验OBERON和TITANIA的完整结果,该药物作为标准吸入治疗的附加疗法用于慢性阻塞性肺疾病(COPD)患者。
- 在两项试验中,与安慰剂相比,托佐拉单抗在既往吸烟者中显著降低了中重度急性加重的发生率,在包括现吸烟者在内的更广泛人群中也观察到有意义的下降。
- 该抗体经过设计可同时作用于两条不同的IL-33信号通路,阿斯利康将此视为其区别于此前仅靶向单一通路的IL-33药物的关键特征。
- 这是托佐拉单抗第三次三期临床试验取得积极结果,数据在巴塞罗那举行的欧洲呼吸学会(ERS)大会上公布,并同步发表于《新英格兰医学杂志》(NEJM)。
- 阿斯利康计划寻求美国监管批准,预计将于2027年初获批。
三期临床三连胜,这才是真正的看点。相比只针对单一通路的IL-33竞品(如itepekimab、astegolimab),这样的战绩大幅降低了项目风险,也增强了阿斯利康在监管机构和支付方面前的议价筹码。双通路设计是商业差异化的着力点——COPD生物制剂赛道日趋拥挤,“同时阻断IL-33两条信号通路”是销售团队能直接拿来用的卖点。从战略层面看,这是阿斯利康在一个长期只靠吸入剂维持、患者基数远超重度哮喘的COPD市场里打造呼吸系统生物制剂产品线。同步在ERS大会公布数据并登上NEJM,也并非常规操作,更像是在2027年申报前提前用同行评审数据夯实可信度的布局。
AstraZeneca's faith in IL-33 inhibitor continues to pay off with latest phase 3 COPD win ↗