离子通道
10篇
马TASK1通道有望成为心房选择性房颤靶点
- TASK1钾通道是心房选择性的抗心律失常靶点，但在房颤为最常见重要心律失常的马身上，它的作用一直不清楚。
- 在卵母细胞中，马与人的TASK1结构高度保守，背景钾电流相近，不过药物效力在两个物种间略有差异。
- 马TASK1集中表达于心房和结区组织，心室中极少；麻醉马静脉给予酮多沙普仑的体内试验，结果在原文中被截断。
要不要把它推进下去？通道保守、表达偏向心房，算是个不错的起点，但表达不等于原生电流，酮多沙普仑作为多沙普仑衍生物，也算不上干净的探针。在把任何节律效应归因于TASK1之前，得先弄清它对其他K2P和心脏通道的选择性。体内结果被截断，马能否作为房颤模型仍是悬案。
阻断锌转运体ZIP12的抗体可抑制肺动脉细胞重塑，并在早期临床中显示良好耐受性
- ZIP12是一种锌转运体，在PAH重塑的肺小动脉中表达上调；在人平滑肌细胞中过表达会增加胞内游离锌并促进增殖，而敲低则在啮齿动物中减轻了疾病。
- 人源化抗体APL-9796使锌水平恢复正常，并在患者来源的成纤维细胞、平滑肌细胞和工程化动脉组织中抑制增殖、细胞骨架改变和收缩性。
- 在人源化Slc39a12大鼠中，它以剂量依赖方式改善心肺指标，并在1期研究中耐受良好；转录组分析提示AMPK、PPAR和PI3K-Akt通路参与。
人体组织中的上调和啮齿动物敲低支持ZIP12，但缺少人类功能缺失遗传学证据，靶点有效性仍停留在相关性层面。人源化大鼠对抗体来说也是个便利的模型，现有读数看不出重塑小动脉中ZIP12究竟被占据了多少。1期耐受性不等于疗效，PAH的转化鸿沟依然很大。
Targeting ZIP12-mediated Zn2+ signaling as a treatment for pulmonary hypertension ↗
氨基嘧啶类NaV1.7探针对静息态和失活态几乎同等抑制
- 自动膜片钳筛选流程刻意降低经典局麻药孔道结合剂的优先级,由此发现氨基嘧啶苗头并优化为化合物6。
- 化合物6兼具均衡的静息态与失活态活性、对NaV1.5的选择性,以及包含NaV1.1的类河豚毒素亚型谱。
- 构效关系表明氨基嘧啶母核和亚甲基连接的苯胺是决定该特征的关键。
状态依赖性是NaV1.7项目屡在临床失败的主要嫌疑之一,能同等阻断静息态和失活态的探针正好用来检验这一假设。NaV1.1活性提示癫痫相关风险,在过度解读该谱型之前,我想先看到结合位点的确认。
A Nontoxin Aminopyrimidine Probe for Near State-Independent Na V 1.7 Inhibition ↗
金鸡纳生物碱衍生的铵盐实现长效且感觉选择性的神经阻滞
- 以天然金鸡纳生物碱为母核的铵盐被用作局部麻醉药,双环奎宁环骨架优于无环和单环类似物。
- 先导化合物CLA-1-3使大鼠坐骨神经阻滞超过50小时,并有效抑制电压门控钠通道。
- 另一化合物CLA-3-5在0.30–0.60%浓度下产生持续约3小时的感觉选择性阻滞。
持续时间是亮点,但更有意思的是永久带电的铵基这一设计:它应当会减慢药物从注射部位的清除,这大概就是长效的原因。不过对于阻滞超过50小时的分子,我会先看局部神经毒性和肌毒性数据,再看药效曲线。
Cinchona Alkaloids-Derived Ammonium Salts for Long-Acting and Sensory-Selective Nerve Blockades ↗
MicroED确定绝对构型的喹唑啉类Nav1.7抑制剂,在啮齿动物中显示口服镇痛效果
- 从库筛得到的较弱喹唑啉苗头出发,经约20个类似物的构效关系研究,得到对Nav1.5有选择性、活性达亚微摩尔级的手性先导物。
- 绝对构型由MicroED确定,无需大晶体即可明确活性对映体。
- 先导物口服暴露可接受,在两种啮齿类疼痛模型中减轻疼痛行为,44个靶点的脱靶筛查结果干净;Nav1.7敲除神经元对照也支持其靶点特异性。
Nav1.7项目常栽在选择性和转化上,所以我最先看的是干净的脱靶谱和敲除神经元对照。不过活性仍偏弱、所需剂量不低,更像起点骨架而非候选药物。最实用的收获是MicroED:早期先导物的手性能直接用纳米晶体确定,省下反复拆分对映体的数周时间。
新型TRPM7抑制剂在临床前模型中抑制乳腺癌生长与侵袭
- 研究团队以TRPM7抑制剂NS8593为基础,合成了一系列2-氨基苯并咪唑类似物,并通过电生理记录确定了两个潜力先导化合物SDUY212和SDUY225。
- 在MCF-7和MDA-MB-231乳腺癌细胞中,两种化合物均可抑制增殖、迁移和侵袭,并诱导凋亡与细胞周期阻滞;SDUY212还在异种移植小鼠模型中使肿瘤缩小。
- 这种抗侵袭作用似乎与TRPM7抑制下游EGF诱导的STAT3活化减弱有关。
不只是荧光测定给出IC50,而是真正做了电生理验证,这一点让我对这个系列多了几分信心——离子通道的苗头化合物常常因脱靶或检测假象而阵亡。不过在把SDUY212称为真正的化学探针之前,我还想看到针对TRPM6/TRPM8的选择性谱;TRPM7目前几乎没有经过验证的化学探针,而这个2-氨基苯并咪唑骨架看起来合成上足够友好,值得深入挖一挖构效关系。
新型苯并咪唑-四氢呋喃系列化合物获得高效、选择性NaV1.8抑制剂先导化合物
- NaV1.8抑制是一种经临床验证的非阿片类镇痛策略，已上市药物VX-548（Journavx）是该领域的标杆化合物，其在人和大鼠体内的代谢途径已被充分表征。
- 研究团队设计了一类新型2-(2-苯并咪唑)取代四氢呋喃化合物，通过基于结构的优化规避了VX-548已知的主要代谢途径，同时保持纳摩尔级NaV1.8活性和亚型选择性。
- 由此得到的先导化合物31在大鼠体内表现出良好的口服生物利用度，血浆AUC较VX-548提高超过10倍，并展现出显著的体内镇痛药效。
- 该化合物的药代动力学特性在物种之间表现一致，在比格犬和食蟹猴中也观察到良好的结果。
- 化合物31展现出良好的早期安全性，无遗传毒性，hERG抑制作用较弱，支持其作为经代谢优化的临床前先导化合物进一步开发。
与其说是新靶点的故事，不如说是一场代谢优化的较量。VX-548在人和大鼠体内的清除软肋已经被摸清，转向苯并咪唑-四氢呋喃骨架看起来是针对已知代谢软肋的定向骨架跃迁，而不是盲目的SAR探索。 这正是做快速跟进项目该有的效率——拿已获批药物的ADME数据当设计说明书用。这里真正说明问题的数字是大鼠AUC提高超过10倍，这决定了一个化合物是需要频繁给药且暴露量有缺口，还是能带着足够安全窗推进到药效试验。 hERG干净、这个阶段没有遗传毒性信号，意味着在花掉毒理预算之前就把最大的淘汰风险排除了。THF-苯并咪唑核心的化学并不刁钻，便于放大合成——这看起来是一个真正的备份/第二代候选物，而不只是纸面化合物。
新型植物天然产物选择性抑制Cav3.1钙通道
- 从Hypericum reptans中分离出的五种新天然产物hyreptaones A-E(化合物1-5),定义了一类新型1,2-seco-双环多异戊烯基酰基间苯三酚(BPAP)。
- 化合物1-3是首次发现源自罕见3,3-二异戊烯基化BPAP前体的1,2-seco-BPAP,而化合物4和5则具有由1,2-seco-BPAP骨架进一步环化形成的罕见螺环6/5/5结构。
- 化合物结构通过波谱分析和X射线单晶衍射确定。
- 五种化合物均对Cav3.1 T型钙通道表现出优于其他T型钙通道亚型的选择性抑制作用。
- 化合物4和5还表现出对Cav3.1门控的状态依赖性调节作用,代表了一类新型Cav3.1变构调节剂。
T型钙通道家族内的亚型选择性(Cav3.1 对比 3.2/3.3)正是这个领域一直缺的东西——我见过的大多数T型阻断剂都是选择性差、治疗窗窄的孔道阻断剂,所以五个化合物一致偏向抑制Cav3.1,值得多看一眼。 更有意思的是4号和5号表现出的状态依赖性门控调节:这种别构、构象选择性的作用机制,通常比蛮力式的孔道阻断更容易带来选择性优势和更低的脱靶风险。 不过,我对这个骨架能否成为真正的药物化学优化起点持保留态度——一个需要靠X射线晶体学才能确定立体构型的螺环6/5/5 BPAP骨架,摆明了预示合成上的瓶颈;而从单一植物中分离出的五个化合物,谈不上供应链,倒更像是未来供应瓶颈的预演。 在相信这个骨架真的可优化之前,我想先看看简化截短类似物的构效关系。
Biohaven癫痫药物Opakalim在与SK生物制药达成最高7.95亿美元许可协议后不久遭FDA部分临床搁置
- 2026年8月26日,Biohaven将其Kv7离子通道平台及主打候选药物opakalim(BHV-7000/BHV-7043)的全球权益授权给SK生物制药,交易价值最高达7.95亿美元——其中签约时支付3.5亿美元(属于近期现金支付4亿美元的一部分)、开发与监管里程碑款1.5亿美元,以及基于美国净销售额的分级特许权使用费。
- Opakalim是一种选择性Kv7.2/7.3钾通道激活剂,目前处于治疗局灶性癫痫的2/3期开发阶段,关键性RISE-3试验的顶线数据预计于2026年下半年公布。
- 2026年9月4日,FDA对该项目实施部分临床搁置,原因是Biohaven此前报告在啮齿动物试验中观察到一种代谢物,其对人体的相关性尚未明确。
- 此次搁置阻止新患者入组(主要影响RISE-2试验),但已入组患者在关键试验及开放标签延伸研究中的用药可继续;RISE-3已完成全部入组。
- Biohaven表示RISE-3的数据读出时间表预计不受影响,但消息仍令公司股价大幅下跌。
先别急着把这当成灾难,得先看清现金流的结构:在临床搁置消息出来之前,SK早已把确定到手的现金打给了Biohaven,无论FDA最终如何裁决,这笔钱Biohaven都不用退——剩下那3.95亿美元的里程碑款和特许权使用费,本来就是承担风险的那一层,所以SK真正的下行风险是被交易结构提前"延后消化",而不是运气不好撞上了。 更值得深挖的其实是时间线:签约仅九天后就出现部分临床搁置,自然会让人怀疑——大鼠代谢物这个发现,SK签约时Biohaven的IND资料里是否已经披露?还是SK的尽调节奏跑在了自己的风险评估前面? 从实际影响看,这更像是噪音而非危机:RISE-3已经完成入组,关键性数据读出的时间线并未受影响,受阻的只是RISE-2剩余的入组进度。 真正值得关注的尾部风险,是这会不会波及Kv7这一整类机制的信誉——真出问题的话,伤到的恐怕是Xenon的azetukalner,而不是Biohaven的资产负债表。
Biohaven epilepsy drug suffers FDA hold days after attracting $350M deal ↗
重新设计高毒性HIV抑制剂先导化合物,打造更安全候选药
- 研究人员以JK-4b为起点——这是一种活性强但细胞毒性过高而中止开发的非核苷类逆转录酶抑制剂(NNRTI)——通过结构导向的先导优化来解决其安全性问题。
- 设计工作聚焦于NNRTI入口通道,即经典变构位点旁的一个亚口袋,通过重塑化合物与逆转录酶的结合方式来降低脱靶毒性。
- 针对该新系列开展的构效关系(SAR)研究表明,化合物9n是其中的佼佼者,其选择性明显提高、细胞毒性显著降低,优于先导化合物JK-4b。
- 尽管经过安全性改造,9n仍对野生型HIV-1及具有临床意义的耐药毒株保持强效抗病毒活性,保留了先导化合物的核心优势。
- 该研究表明,聚焦入口通道的化学策略是一种切实可行的方法,可用于"脱毒"那些因毒性受限但潜力突出的NNRTI候选药物。
这里真正有意思的不是效价数字,而是入口通道这个策略本身。如果JK-4b的细胞毒性来自经典口袋里的深度诱导契合形变,把药效团搬到一个更浅、溶剂暴露更多的亚口袋,就是一种既保留与RT关键氢键网络、又甩掉那部分应变的干净做法。对耐药株活性的保留才是真正说明问题的地方——K103N、Y181C这类突变大多集中在经典口袋,9n若仍然有效,说明它的结合方式没有依赖那套接触点,这也支持毒性确实是脱靶效应,而不是打对靶点却撞上剂量限制性问题。从实操角度看,面向溶剂的通道是更好操作的SAR空间,能在不破坏核心药效团的前提下腾出空间去调logP和溶解度,所以这更像是可推广的策略,而不是一次性补救。比起代谢屏蔽、前药化这类常规解毒思路,这次是直接在结合几何上做文章,这点值得肯定。