天然产物
11篇
偶联细胞穿透肽可拓宽并增强套索肽抗生素的活性
- 柠檬素(citrocin)和微菌素J25等套索肽抗生素可抑制细菌RNA聚合酶，但进入细胞依赖膜转运蛋白，因而抗菌谱较窄，也容易产生耐药。
- 在环区连接细胞穿透肽后，所得偶联物对所测试的四种革兰氏阴性ESKAPE病原菌均有活性，且效力强于未修饰的母体肽。
- 大肠杆菌摄取研究表明，这些偶联物既可通过转运蛋白依赖途径，也可通过非转运蛋白依赖途径进入细胞。
对革兰氏阴性ESKAPE四种菌全部有效，说明限速因素是依赖转运蛋白的摄取，而不是RNAP药效团本身。阳离子CPP终究是个粗放的办法：血清蛋白结合、蛋白酶降解和哺乳动物细胞膜毒性都在预料之中，所以它能否胜过直接改造环区、优化转运蛋白识别的思路，要看选择性指数和稳定性数据。在穿线式骨架上做嫁接，合成上看起来可行。
水飞蓟补充剂可提高MASH大鼠体内瑞司美替罗暴露量
- 在MCD饮食诱导的MASH大鼠中,水飞蓟(水飞蓟宾)与肝靶向THR-β激动剂瑞司美替罗合用,可增加瑞司美替罗的血浆暴露量,并降低其表观口服清除率。
- 在大鼠肝微粒体中,提取物显著减缓瑞司美替罗的消除,提示其抑制了肝脏代谢。
- 联合用药对肝酶、血脂和组织学的改善优于单药,但暴露量升高提示可能存在药物相互作用。
MCD饮食大鼠只是人类MASH的粗略替代,大鼠微粒体里代谢变慢,也很难说明人体内CYP和转运体的真实情况。不过肝靶向药物的暴露量上升,正是我会追下去的点:疗效增加是不是只是药量变多了,安全窗口会不会随之缩小?在看到人体药代数据之前,不宜把它当作获益。
改造多烯M16可区分麦角固醇与胆固醇，在小鼠中保持抗真菌活性且不损伤宿主细胞和肾脏
- 基于5 + 1多烯骨架的mandimycin M16，旨在解决两性霉素B难以区分真菌与哺乳动物甾醇的问题。
- 它识别麦角固醇特有的共轭二烯，未检测到与胆固醇的结合，并对多种WHO重点病原真菌表现出快速杀菌作用。
- 在所测剂量下，体外和小鼠实验中均未检出溶血、细胞毒性或肾毒性。
- 在播散性感染模型中，等剂量下其疗效优于脂质体两性霉素B，真菌载量大幅下降，小鼠全部存活。
多烯类药物肾毒性“检测不到”听起来过于干净，我首先想知道给药持续了多久。小鼠短期给药很难重现两性霉素B在患者体内数周累积、最终限制用药的肾小管损伤。要把M16推进下一步，需要带暴露量数据的重复给药毒理研究和可行的制剂；不结合胆固醇的机制令人信服，但安全窗仍未得到验证。
金鸡纳生物碱衍生的铵盐实现长效且感觉选择性的神经阻滞
- 以天然金鸡纳生物碱为母核的铵盐被用作局部麻醉药,双环奎宁环骨架优于无环和单环类似物。
- 先导化合物CLA-1-3使大鼠坐骨神经阻滞超过50小时,并有效抑制电压门控钠通道。
- 另一化合物CLA-3-5在0.30–0.60%浓度下产生持续约3小时的感觉选择性阻滞。
持续时间是亮点,但更有意思的是永久带电的铵基这一设计:它应当会减慢药物从注射部位的清除,这大概就是长效的原因。不过对于阻滞超过50小时的分子,我会先看局部神经毒性和肌毒性数据,再看药效曲线。
Cinchona Alkaloids-Derived Ammonium Salts for Long-Acting and Sensory-Selective Nerve Blockades ↗
Millepachine杂合分子同时抑制微管蛋白与HDAC8,在卵巢癌模型中有效
- 将天然产物millepachine与HDAC抑制剂关键药效团融合,构建微管蛋白/HDAC双靶点抑制剂。
- 先导化合物6对12种癌细胞系具有广谱抗增殖活性,抑制微管蛋白聚合和HDAC8,对HDAC8相对HDAC1、4、6具有选择性。
- 在卵巢癌异种移植模型中抑制肿瘤生长,安全性良好。
HDAC8比常见的HDAC6/I类选择更少人涉足,与微管蛋白结合剂搭配在机制上也说得通。我担心的是双靶点杂合分子的老问题:两种活性很少同步提升,所以我想看到证据表明体内效果不仅来自微管蛋白一端,HDAC8抑制也有贡献。
阿魏酸PROTAC降解TLR4,保护血管内皮细胞
- 以活性较弱的天然产物阿魏酸为基础合成6个PROTAC,在HUVEC中评估TLR4降解和细胞迁移。
- 先导化合物FP-4可降解TLR4,抑制TLR4/MyD88–NF-κB通路及TNF-α、ICAM-1、VCAM-1表达。
- 斑马鱼实验也显示保护作用,将PROTAC的应用拓展到肿瘤之外。
用PROTAC挽救弱效天然产物配体思路巧妙,但TLR4是膜受体,关于涉及哪种E3连接酶以及是否依赖三元复合物,证据仍然单薄。在相信该机制之前,我想看到连接酶和蛋白酶体抑制剂的挽救实验。
锍修饰的pneumocandin克服隐球菌对棘白菌素的天然耐药
- 对天然pneumocandin B0骨架进行共价锍修饰,得到对念珠菌有效并可逆转新生隐球菌天然耐药的衍生物(MIC最低2 μg/mL)。
- 该修饰提高了真菌膜通透性并引起去极化,同时增强了葡聚糖合成酶抑制。
- 化合物3h和5h耐药风险低,安全性和药代良好,并在体内显示抗真菌疗效。
棘白菌素从未覆盖隐球菌,加上膜活性阳离子基团来恢复活性,是对已验证骨架的巧妙再利用。风险在于膜破坏可能压缩选择性窗口,宿主细胞毒性数据和两种机制的贡献比例值得细读。
优化后的羊毛甾醇衍生物可透过血脑屏障并降低AD小鼠Aβ负荷
- 羊毛甾醇可抑制蛋白聚集,但理化性质和药代较差,作者因此调节了3位羟基和脂肪侧链周围的亲水-亲脂平衡。
- 系统筛选得到化合物10,代谢稳定性和成药性质明显改善。
- 口服化合物10可改善阿尔茨海默病模型小鼠的记忆缺陷并降低Aβ负荷。
天然产物甾醇很少能通过第一轮药代评估,通过调节3位羟基和侧链极性获得口服脑暴露,是我最想借鉴的部分。悬而未决的是作用机制:单一小鼠模型的疗效容易被高估,我想先看到靶点结合和甾醇通路脱靶方面的数据。
阿扎菲酮探针绘制活体细菌蛋白质组中的反应性赖氨酸图谱
- SCL-alkyne是由天然产物sclerotiorin简化而来的阿扎菲酮探针,用于在细菌中进行全蛋白质组赖氨酸反应性分析。
- 它在体外和活体大肠杆菌中均表现出高赖氨酸选择性,多数结合位点为赖氨酸或蛋白质N端,而位于功能区域的反应性赖氨酸只占少数。
- 富集分析指向细菌趋化作用为主要靶点通路,并随后得到验证。
共价配体发现一直以半胱氨酸为中心,除磺酰氟和活化酯之外的赖氨酸导向骨架很少,因此天然产物来源的选择颇具吸引力。少有反应性赖氨酸具有功能,这提醒我们反应性廉价而功能并不廉价。作为大肠杆菌上的预印本,它是共价片段的起点,而非先导化合物。
利用片段生长策略优化天然半胱氨酸亚砜类BACE-1抑制剂
- 阿藿因(Alliin)是一种天然半胱氨酸亚砜化合物,可与BACE-1的催化二联体发生螯合作用,但药代动力学性质较差,限制了其作为药物先导化合物的应用。
- 研究人员以该核心结构为起点,采用分子动力学模拟指导的片段生长策略,旨在提高其结合亲和力和成药性。
- 目前这仍是早期阶段的计算/基于片段的优化研究,尚未产生经过验证的临床候选化合物。
从丙氨酸亚砜(alliin)这类食源性片段起步很诱人——毒性清除路径现成,手性也不用愁——但BACE-1生化层面再干净,临床上也是让一众优秀抑制剂折戟的坟场(verubecestat、lanabecestat、atabecestat都因安全性或疗效问题倒下)。纯靠计算做片段生长只是简单的那80%;如果没有SPR、ITC或晶体结构数据支撑这些MD构象,我更愿意把这些亲和力提升看作假设,而不是结果。
新型植物天然产物选择性抑制Cav3.1钙通道
- 从Hypericum reptans中分离出的五种新天然产物hyreptaones A-E(化合物1-5),定义了一类新型1,2-seco-双环多异戊烯基酰基间苯三酚(BPAP)。
- 化合物1-3是首次发现源自罕见3,3-二异戊烯基化BPAP前体的1,2-seco-BPAP,而化合物4和5则具有由1,2-seco-BPAP骨架进一步环化形成的罕见螺环6/5/5结构。
- 化合物结构通过波谱分析和X射线单晶衍射确定。
- 五种化合物均对Cav3.1 T型钙通道表现出优于其他T型钙通道亚型的选择性抑制作用。
- 化合物4和5还表现出对Cav3.1门控的状态依赖性调节作用,代表了一类新型Cav3.1变构调节剂。
T型钙通道家族内的亚型选择性(Cav3.1 对比 3.2/3.3)正是这个领域一直缺的东西——我见过的大多数T型阻断剂都是选择性差、治疗窗窄的孔道阻断剂,所以五个化合物一致偏向抑制Cav3.1,值得多看一眼。 更有意思的是4号和5号表现出的状态依赖性门控调节:这种别构、构象选择性的作用机制,通常比蛮力式的孔道阻断更容易带来选择性优势和更低的脱靶风险。 不过,我对这个骨架能否成为真正的药物化学优化起点持保留态度——一个需要靠X射线晶体学才能确定立体构型的螺环6/5/5 BPAP骨架,摆明了预示合成上的瓶颈;而从单一植物中分离出的五个化合物,谈不上供应链,倒更像是未来供应瓶颈的预演。 在相信这个骨架真的可优化之前,我想先看看简化截短类似物的构效关系。