安全性与毒理
19篇
水飞蓟补充剂可提高MASH大鼠体内瑞司美替罗暴露量
- 在MCD饮食诱导的MASH大鼠中,水飞蓟(水飞蓟宾)与肝靶向THR-β激动剂瑞司美替罗合用,可增加瑞司美替罗的血浆暴露量,并降低其表观口服清除率。
- 在大鼠肝微粒体中,提取物显著减缓瑞司美替罗的消除,提示其抑制了肝脏代谢。
- 联合用药对肝酶、血脂和组织学的改善优于单药,但暴露量升高提示可能存在药物相互作用。
MCD饮食大鼠只是人类MASH的粗略替代,大鼠微粒体里代谢变慢,也很难说明人体内CYP和转运体的真实情况。不过肝靶向药物的暴露量上升,正是我会追下去的点:疗效增加是不是只是药量变多了,安全窗口会不会随之缩小?在看到人体药代数据之前,不宜把它当作获益。
臭鼩模型揭示伊立替康致呕机制及最佳止吐联合方案
- 在臭鼩(Suncus murinus)中,伊立替康在24小时内引起剂量依赖性呕吐,而其活性代谢物SN-38则不会,且二者均不影响呼吸。
- 切断腹部迷走神经可减弱早期呕吐;伊立替康使脑干、下丘脑和边缘系统的c-Fos表达升高,帕洛诺司琼仅降低脑干的激活。
- 单药中帕洛诺司琼效果最佳;奥氮平联合帕洛诺司琼及阿瑞匹坦或地塞米松,优于任何单药方案。
看到臭鼩对伊立替康呕吐、对SN-38却不吐,我首先想知道真正的触发因素到底是什么:是肠道局部暴露,还是经迷走神经的信号,而非全身性代谢物?在相信联合用药数据之前,我想看到与呕吐同步测定的暴露量。而且奥氮平在臭鼩里的叠加获益,对患者的镇静和耐受性余量还说明不了多少。
Investigation of the mechanisms and modulation of irinotecan‐induced emesis in Suncus murinus ↗
基于运动向量的深度学习可识别干细胞源心肌细胞的药物性收缩功能损伤
- 采用微图案化hiPSC来源心肌细胞(收缩沿单一轴向),通过无标记视频成像,构建可规模化的收缩功能检测。
- 按心跳分段的光流运动向量被送入双分支卷积网络,分别处理水平与垂直速度分量。
- 在多柔比星、曲妥珠单抗和舒尼替尼的独立实验中,其表现优于传统运动学分类器,低剂量时优势尤其明显;消融实验显示两个方向的运动分量均有贡献。
hiPSC来源心肌细胞仍不成熟,分类器又会原样继承标签中的误差,因此关键问题是这些判定与人体临床心脏毒性究竟有多吻合。三种作用机制各异的参照药只是起点,算不上验证集。低剂量下的灵敏度固然诱人,但暴露量若未与游离血浆浓度对应,就几乎无法说明安全窗口。
机器学习划分PFAS肝脏危害等级,肝球体转录组数据提供佐证
- 基于高通量生物活性数据训练的XGBoost QSAR模型,将PFAS按肝脏相关危害分为四个等级。
- 对暴露于19种PFAS的人肝球体公开转录组数据分析发现,不同危害等级的应答模式存在差异。
- 脂质代谢紊乱和细胞应激是主要特征,FABP1、PLIN2和GDF15在各暴露组中均有响应。
QSAR分级会继承训练标签的缺陷,而高通量生物活性实验很难捕捉缓慢进展的肝损伤。PFAS在体内滞留极久,球体中的暴露浓度也可能与真实蓄积相差甚远,因此分级需要用实测组织暴露量和血清半衰期来核对。FABP1、PLIN2和GDF15作为读出指标看起来有前景,但应激类标志物的特异性向来不高。
靶向FXI/FXIa有望实现低出血风险抗凝
- 凝血因子XI及其活化形式XIa可放大凝血酶生成,促进病理性血栓形成,而对生理性止血作用有限,因此是低出血风险抗栓治疗的候选靶点。
- 该综述梳理了FXI/XIa的结构、基于结构的药物设计和主要治疗模式,并对不同血栓适应症的临床证据进行了批判性评价。
- 选择性优化、疾病依赖的疗效差异以及FXI在凝血之外的生理功能仍是待解决问题,关系到长期安全性和临床定位。
FXI的吸引力更多来自人类遗传学(先天缺乏者很少自发出血),而非动物模型,这一点是可信的。我会重点追问暴露上限:若有效窗口很窄、谷浓度下的抑制率波动,出血方面的优势就会消失。对FXa、凝血酶、激肽释放酶等丝氨酸蛋白酶的选择性,决定安全边际是否真实。
人胰腺中检出PFOS,干扰胰岛素分泌
- 在器官捐献者中,几乎所有胰腺样本都检出PFOS,检出率远高于PFHxS和PFOA;小鼠实验也证实PFOS会分布到胰腺。
- 在细胞系和胰岛中,长期高剂量PFOS抑制胰岛素分泌,而急性暴露则使小鼠及部分人胰岛的分泌增加。
- 急性过度分泌可被GLP-1受体拮抗剂部分缓解;小鼠体内仅在同时给予葡萄糖时胰岛素才升高,说明模型选择会影响结论。
双相数据很难往下做:急性PFOS升高胰岛素,长期高剂量则抑制,小鼠还需要葡萄糖在场。缺少与这些剂量对应的胰腺内实测浓度,体外暴露是否贴近人体水平仍是悬而未决的问题。GLP-1R拮抗剂只能部分阻断,是值得追的线索,但多半只是机制的一环。
BPA、DBP与PFOA混合物经ERα产生相加雌激素效应
- 研究以基于生物监测比例的BPA、DBP和PFOA三元混合物，作为环境雌激素联合暴露的模型。
- 各单一化合物及混合物均促进MCF-7细胞增殖；混合物的剂量反应处于浓度相加与反应相加两种模型的可接受相加范围内，略偏向浓度相加。
- ER转录活性和无细胞生物传感器检测均显示ERα激动活性，且更符合浓度相加模型，提示ERα激活是相加效应的核心。
MCF-7增殖出现相加性,对三种ERα激动剂而言本在预期之内,更像验证而非意外。但PFOA和DBP对ER的作用较弱或属间接,MCF-7又容易高估雌激素样反应。在缺少游离体内浓度实测和子宫增重等体内数据的情况下,生物监测水平的暴露能否达到受体相关浓度,仍无定论。
GVHD预防方案的选择决定移植后T细胞重建
- 研究利用一项3期移植试验的患者队列，通过纵向T细胞受体测序，比较移植后环磷酰胺与他克莫司/甲氨蝶呤两种预防方案对T细胞恢复的影响。
- 环磷酰胺广泛清除T细胞，恢复只能从数量较少的起始细胞重新开始，T细胞库因此在很长一段时间内都偏窄。
- 多样性降低与慢性GVHD减少相关，但早期病原体特异性克隆也被清除，并与严重感染风险升高有关。
看似减少慢性GVHD的那种清除，同时也削弱了早期的病原体覆盖，所以T细胞库变窄更像一笔交易，而不是净收益。这是人群队列的读数，只能说明相关性，不能说明机制。设计预防联合方案时，理想目标是修剪同种反应性克隆、保留保护性克隆，而这项结果并没有表明这种区分做得到。
CYP2C9主导Δ8-THC生成具精神活性的11-羟基代谢物
- 在人肝微粒体中，Δ8-THC被氧化为多种单羟基产物，以具精神活性的11-羟基代谢物为主；酶、抑制剂和供体数据表明其主要由CYP2C9生成。
- 环羟基化产物主要由CYP3A生成，侧链氧化则与CYP2D6、CYP1A2和CYP3A4的活性相关。
- C11羟化对Δ8-THC比对Δ9-THC更重要，但CYP2C9对Δ8-THC的催化效率低于Δ9-THC；预测CYP2C9功能减弱的基因型会显著减少11-羟基产物，清除转由CYP3A4和CYP2C19承担。
微粒体能回答哪种酶生成具精神活性的代谢物，却回答不了真人身上的暴露会如何分配。它给不出11-羟基产物的体内暴露，基因型的影响也只是预测而非观察。要把它称为风险因素，得先有CYP2C9慢代谢者的临床药代数据，以及与2C9抑制剂的相互作用数据。
Characterization of Cytochrome P450-Mediated Metabolism of Δ8-tetrahydrocannabinol in vitro ↗
PFOS几乎存在于所有供体胰腺中，并以依赖模型的方式改变胰岛素分泌
- 研究测定了人类器官供体血浆和胰腺中的三种传统全氟烷基酸，几乎所有胰腺样本中都检出PFOS，而PFOA仅偶尔检出。
- 小鼠模型同样显示，PFOS在胰腺中的分布水平高于PFOA。
- 在大鼠INS-1细胞、小鼠胰岛和人胰岛中，高剂量PFOS长期暴露总体上抑制胰岛素释放，而急性暴露则使其增加，GLP-1受体拮抗剂可部分减弱这一增加。
- 在小鼠体内，急性PFOS暴露仅在同时给予葡萄糖时才会升高血浆胰岛素。
供体胰腺中实测的浓度，与在INS-1细胞和胰岛中抑制分泌的高剂量是否相当？这种差距决定了体外结果能在多大程度上外推。急性刺激在长期暴露后转为抑制，提示反应具有时间依赖性和双相性；而小鼠中仅在葡萄糖负荷时才出现效应，说明这是一种依赖情境的表型，而不是明显的β细胞毒性。
预印本：巨噬细胞来源的25-羟基胆固醇可加重他汀相关肾损伤
- 研究活化巨噬细胞产生的氧化甾醇25-羟基胆固醇，是否会使肾脏细胞对他汀类药物的毒性更敏感。
- 阿托伐他汀和氟伐他汀与25-HC合用时可导致近端肾小管细胞死亡；经他汀处理的小鼠在受到轻微炎症刺激后出现肾损伤。
- 蛋白质异戊二烯化减少扰乱了自噬体-溶酶体功能；补充甲羟戊酸或清除巨噬细胞可减轻损伤，肾类器官中KIM-1也升高。
他汀类药物与促炎氧化甾醇联用，作为毒性组合是说得通的：阻断甲羟戊酸通路会抑制蛋白质异戊二烯化，而补充甲羟戊酸即可挽救，符合靶点相关机制。不过，体外和小鼠实验中的他汀暴露量往往高于游离血浆浓度，剂量相关性尚未证实，而且这只是未经同行评审的预印本。要弥合转化鸿沟，还需要将25-HC、炎症与肾脏结局联系起来的人群关联数据。
Macrophage-Derived 25-Hydroxycholesterol Drives Statin-Associated Acute Kidney Injury ↗
哒嗪并吲哚可替代NLRP3抑制剂中的酚结构
- 研究者设计了吲哚并哒嗪骨架，以取代早期酚-哒嗪类NLRP3抑制剂中的酚基团。
- 冷冻电镜与分子模拟表明，吲哚结构保留了与结合位点Ala228的关键相互作用。
- 两个先导化合物活性达到低纳摩尔级，溶解度和渗透性良好，并完成了小鼠药代动力学评价。
- 因hERG抑制问题终止了开发，但这些化合物仍是可用的体内工具分子；文中还系统分析了反应性代谢物途径。
用吲哚并哒嗪取代酚，既保住了与Ala228的接触，又去掉了酚带来的隐患，活性和溶解度看起来也不错。需要警惕的是，如此强效的系列竟栽在hERG上，是不是平面、高亲脂的稠环所致？我会把这些化合物当作体内工具分子，而不是拿来照搬的模板。
Pyridazino-Indoles as Phenol Bioisosteres for Potent Inhibition of NLRP3 ↗
改造多烯M16可区分麦角固醇与胆固醇，在小鼠中保持抗真菌活性且不损伤宿主细胞和肾脏
- 基于5 + 1多烯骨架的mandimycin M16，旨在解决两性霉素B难以区分真菌与哺乳动物甾醇的问题。
- 它识别麦角固醇特有的共轭二烯，未检测到与胆固醇的结合，并对多种WHO重点病原真菌表现出快速杀菌作用。
- 在所测剂量下，体外和小鼠实验中均未检出溶血、细胞毒性或肾毒性。
- 在播散性感染模型中，等剂量下其疗效优于脂质体两性霉素B，真菌载量大幅下降，小鼠全部存活。
多烯类药物肾毒性“检测不到”听起来过于干净，我首先想知道给药持续了多久。小鼠短期给药很难重现两性霉素B在患者体内数周累积、最终限制用药的肾小管损伤。要把M16推进下一步，需要带暴露量数据的重复给药毒理研究和可行的制剂；不结合胆固醇的机制令人信服，但安全窗仍未得到验证。
用诱导契合对接结合FEP,在设计中规避CYP、hERG与PXR
- CYP3A4、CYP2D6、hERG和PXR等抗靶点结合位点大而柔性,使基于结构的设计困难。
- 方法将诱导契合对接与自由能微扰(FEP)结合,在同系列化合物中强制一致的结合模式,以高效采样受体构象。
- 在公开的回顾性数据集上验证,并前瞻性地应用于在研药物发现项目。
多数团队把hERG和CYP当作事后检测问题;若能在这些混杂口袋上跑通可用的FEP,就能把风险前移到设计循环中。共识结合模式的限制是巧妙之处,但也意味着只适用于同系列化合物。能否推广到调参之外的新骨架,要看前瞻性命中率。
在不损失活性的前提下降低DCN1–UBE2M抑制剂的hERG风险
- 此前的工具化合物NAcM-OPT可阻断DCN1–UBE2M相互作用,口服可用并抑制异种移植瘤生长,但对hERG有明显亲和力,限制了开发。
- 作者对骨架进行系统修饰,在保留DCN1结合的同时降低hERG结合。
- 化合物110的生化与细胞活性与母体相当,理化性质更好,对hERG的选择性也有所提高。
一个已验证的PPI化学型因心脏安全性而停滞,仅靠SAR就被救了回来,这是不起眼却必要的续篇。如果你手上也有碱性、高脂溶性的PPI抑制剂,放弃药效团之前,不妨先验证hERG能否通过结构改造去除。
神经酰胺模拟磺酰胺KPB82:bioRxiv预印本报道的选择性ACER2抑制剂
- ACER2可将神经酰胺水解为鞘氨醇和脂肪酸,此前尚无药理学工具。
- KPB82是带有类神经酰胺羟苯基丙基的十二烷磺酰胺,对ACER2抑制作用强,对酸性和中性神经酰胺酶活性很低,对ACER1和ACER3无明显抑制。
- 动力学显示为竞争性抑制,在AlphaFold3模型中对接显示其位于Zn2+配位组氨酸附近的底物口袋。
- 标题指出其可保护肿瘤细胞和原代细胞免受多柔比星细胞毒性。
ACER2此前没有工具化合物,所以这个竞争性、不碰ACER1/ACER3的命中分子很有价值。十二烷磺酰胺加羟苯基丙基头部,看起来就是神经酰胺模拟物,但Zn2+组氨酸附近的对接构象只是AlphaFold3假设。要相信其对多柔比星的保护作用,我还想先看到IC50数值、SAR系列和细胞内靶点结合证据。
靶向入口通道的设计降低NNRTI先导物JK-4b的细胞毒性
- JK-4b对野生型及临床HIV-1变异株均有强效抑制,但因细胞毒性高而终止开发,本研究以其为先导设计新型类似物。
- 针对NNRTI入口通道的结构导向设计,得到细胞毒性更低、选择性更高的一个系列。
- 代表化合物9n对常见耐药突变株(包括双突变株)仍保持强效,与依曲韦林相当。
- 9n对细胞色素P450的抑制极弱,在人肝微粒体中代谢稳定性良好,支持其进一步开发。
把搁置的先导物救回来,总比从零开始有意思:JK-4b本来就有活性和耐药覆盖,真正的问题是入口通道的相互作用能否把这些优点与细胞毒性拆开。如果9n的特征站得住,说明毒性是可以通过骨架调节的,而不是藏在药效团里。在双突变株上与依曲韦林相当,同时P450抑制很弱、微粒体稳定性良好,这正是我在继续投入合成之前想看到的数据。
铁(II)激活型偶联物实现HDAC抑制剂帕诺比诺司他的肿瘤条件性释放
- 基于异羟肟酸的HDAC抑制剂存在对金属酶选择性差、且异氰酸酯代谢物可能带来遗传毒性风险的问题。
- 该研究将此前报道的铁(II)激活型药物递送平台应用于泛HDAC抑制剂帕诺比诺司他，构建偶联物以实现肿瘤条件性释放。
- 在多发性骨髓瘤细胞系模型中，该偶联物成功实现了HDAC活性的笼蔽化，其生物电子等排对照偶联物相较游离异羟肟酸表现出遗传毒性的减轻。
- 后续研究确定羧酸酯酶CES1是导致帕诺比诺司他偶联物在体外和体内出现意外蛋白水解不稳定性的原因。
- 这一发现被列为未来工作的重点，旨在通过肿瘤条件性激活进一步降低异羟肟酸相关的毒性与致突变性。
把帕诺比诺司他的异羟肟酸基团藏在Fe(II)触发开关背后，是解决这个化学型长期以来因异氰酸酯代谢物而背负的遗传毒性问题的一个合理思路；生物电子等排对照物的遗传毒性确实低于游离药物，这正是在把任何HDAC抑制剂称为"更安全"之前我想看到的数据。 但真正让我在意的是CES1这个发现——偶联物无论在体外还是体内都被这种酯酶啃食，这正是干净的多发性骨髓瘤细胞实验永远不会提前警示你的失败模式。这不是脚注，而是下一轮迭代必须面对的设计难题：要么绕开CES1识别基序重新设计，要么加一层正交掩蔽。 比起在IND申报阶段才发现这个问题，我更愿意现在就看到它被报道出来——对任何在开发Fe(II)可激活载荷、不限于这一个异羟肟酸的人来说，这都是一条有用的警示性数据。
多模态深度学习框架靶向耐药菌并同步筛查细胞毒性
- 抗菌药耐药性(AMR)正在缩小针对金黄色葡萄球菌(SA)和淋病奈瑟菌(NG)等重点病原体的治疗选择,促使人们关注新型计算发现工具。
- MAPViS是一种多模态深度学习框架,通过门控融合机制整合分子图、分子指纹以及描述符/三维几何特征,并在约1000万个分子上通过分层伪标签分类和掩码图对比学习进行预训练。
- 经微调后,该模型可联合预测化合物对SA和NG的抗菌活性,以及在三种人类细胞系(HepG2、HSkMC、IMR-90)中的细胞毒性风险。
- 在基准测试和外部验证数据中,MAPViS在SA任务上表现出较强的早期富集性能,排名前十的候选化合物全部经实验证实具有活性,而在NG任务上的泛化能力则相对有限。
- 作者认为MAPViS是一种可扩展的联合活性-毒性建模工具,可用于支持抗菌药虚拟筛选。
这是配体导向而非结构导向的模型——没有把靶点结构信息放进循环,所以一旦超出约1000万分子预训练化学空间、跨入陌生的靶点类别,我就会担心它的适用范围。活性与细胞毒性联合预测才是真正的差异化亮点:把HepG2/HSkMC/IMR-90的毒性标记直接并入同一份排名列表,省掉了我平时手动做的counterscreen那一步——这是真省时间,不只是方便。但金黄色葡萄球菌(前十全部实验验证活性)对比淋球菌("中等")的落差说明了问题:表现更多取决于每个病原体的训练数据密度,而不是真正的抗菌化学型直觉。在新靶点上信任这份排名列表之前,我想看到按病原体分层的校准曲线和确认过的真阴性样本,而不只是前十命中率。作为便宜的pre-HTS初筛工具还不错;但替代不了结构导向设计或真正的counterscreen。