哒嗪并吲哚可替代NLRP3抑制剂中的酚结构
- 研究者设计了吲哚并哒嗪骨架，以取代早期酚-哒嗪类NLRP3抑制剂中的酚基团。
- 冷冻电镜与分子模拟表明，吲哚结构保留了与结合位点Ala228的关键相互作用。
- 两个先导化合物活性达到低纳摩尔级，溶解度和渗透性良好，并完成了小鼠药代动力学评价。
- 因hERG抑制问题终止了开发，但这些化合物仍是可用的体内工具分子；文中还系统分析了反应性代谢物途径。
💡 要点
用吲哚并哒嗪取代酚，既保住了与Ala228的接触，又去掉了酚带来的隐患，活性和溶解度看起来也不错。需要警惕的是，如此强效的系列竟栽在hERG上，是不是平面、高亲脂的稠环所致？我会把这些化合物当作体内工具分子，而不是拿来照搬的模板。
Pyridazino-Indoles as Phenol Bioisosteres for Potent Inhibition of NLRP3 ↗