ピリダジノインドールがNLRP3阻害剤のフェノール部位を代替
- 従来のフェノール-ピリダジン系NLRP3阻害剤のフェノール基を置き換えるため、インドール縮環ピリダジンが開発された。
- クライオ電子顕微鏡とモデリングにより、インドールが結合部位のAla228との重要な相互作用を保つことが示唆された。
- 2つのリード化合物は低ナノモルの活性を示し、溶解性と膜透過性も良好で、マウスで薬物動態が評価された。
- hERG阻害のため開発は中止されたが、in vivoツール化合物としては有用であり、反応性代謝物の解析も報告されている。
💡 ポイント
フェノールをインドール縮環ピリダジンに替えると、Ala228との接触を保ったままフェノール由来のリスクを除ける。活性も溶解性も良好に見える。注意すべきは、これほど強いシリーズがhERGで止まった点で、平面的で脂溶性の高い縮環が原因ではないかと疑う。そのまま真似るテンプレートではなく、in vivoツールとして使うのが妥当だろう。
Pyridazino-Indoles as Phenol Bioisosteres for Potent Inhibition of NLRP3 ↗