化学信息学
10篇
机器学习划分PFAS肝脏危害等级,肝球体转录组数据提供佐证
- 基于高通量生物活性数据训练的XGBoost QSAR模型,将PFAS按肝脏相关危害分为四个等级。
- 对暴露于19种PFAS的人肝球体公开转录组数据分析发现,不同危害等级的应答模式存在差异。
- 脂质代谢紊乱和细胞应激是主要特征,FABP1、PLIN2和GDF15在各暴露组中均有响应。
QSAR分级会继承训练标签的缺陷,而高通量生物活性实验很难捕捉缓慢进展的肝损伤。PFAS在体内滞留极久,球体中的暴露浓度也可能与真实蓄积相差甚远,因此分级需要用实测组织暴露量和血清半衰期来核对。FABP1、PLIN2和GDF15作为读出指标看起来有前景,但应激类标志物的特异性向来不高。
成对差分QSAR结合分位数聚合,尝试预测超出已知效价范围的化合物
- 常规QSAR很难预测比训练集中任何化合物都更强效的类似物,而这正是先导优化的核心问题。
- PD-QSAR从化合物对的描述符差异中学习活性变化,再对预测结果聚合。
- 在基于ChEMBL、约百个靶点且留出最高活性化合物的基准上,低分位数聚合优于均值和kNN聚合、直接QSAR及Chemprop。
这是每个优化团队的痛点:模型对系列内排序尚可,却在真正需要的高活性端失准。留出最高效价那一部分做检验是对的压力测试。不过公开ChEMBL的分布与在研项目的SAR断崖不同,用于指导合成前,我会先在自己的系列上做前瞻性验证。
Breaking the Potency Barrier: A Practical Recipe for QSAR Extrapolation ↗
基准研究:结构类方法能否弥补DEL训练机器学习模型的分布外泛化缺陷
- 近期NeurIPS竞赛显示,基于DEL数据训练的顶尖机器学习模型难以泛化到分布外化学空间;本研究检验结构建模能否弥补这一差距。
- 研究在三个生物学上多样的靶点、多种合成格式的DEL上,比较了机器学习、Glide对接、GALigandDock和Boltz-2共折叠。
- 机器学习在分布内表现良好,论文关注的是各方法在新化学空间上的稳健性。
DEL训练的模型在随机划分上表现出色、遇到新骨架就崩溃,这正是想从DEL筛选结果出发拓展另一系列时会吃亏的地方。三个靶点的样本不大,但在同一数据上与物理方法做同口径比较仍然有用。我会借此校准:对文库从未覆盖的骨架,机器学习分选结果能信几分。
计算辅助选择构建模块,拓宽40万化合物类肽DEL的多样性
- 构建了三轮合成、含403,200个化合物的类肽DEL,并利用4,774种商品化氨基酸的化学空间模型寻找代表性不足的构建模块。
- 针对三个靶点进行亲和筛选以比较文库性能。
- 针对碳酸酐酶II的筛选回收了已知的磺酰胺药效团,支持了计算辅助设计思路。
在CA II上回收磺酰胺只是预期中的合理性检验,并不能证明覆盖了类先导化合物空间。类肽DEL常给出体积大、极性强的命中,所以我更看重脱离DNA后有多少选中化合物落在可用的性质空间,以及另外两个靶点的表现。
建模驱动设计出覆盖全血清型的登革热NS4B抑制剂候选物
- 针对结构尚未解析的NS4B,构建了四种血清型的比较模型,发现与耐药突变相符的保守跨膜口袋。
- 对JNJ系列抑制剂对接后建立基于场的3D-QSAR预测模型,并用于筛选生物电子等排体和内部化合物。
- 最优候选物BNJ-495对2型病毒活性极强且选择性指数高,保守的结合相互作用提示其具有广谱潜力。
针对没有结构的膜蛋白,用同源建模加3D-QSAR前瞻性地拿到经验证的苗头化合物,这点很难得,也是值得一读的原因。要相信“全血清型”这个说法,我还想看到另外三种血清型的实测结果,以及JNJ系列的已知问题是否被带入。
Structure-Guided Design of a Subnanomolar Dengue Virus NS4B Inhibitor ↗
Scope库：介于片段与完整分子之间的化学空间，获得易于优化的苗头化合物
- Scope定义了介于片段与高度修饰的低分子量库化合物之间的化学空间，强调化合物质量、配体效率和选定的理化性质范围，使苗头化合物在药物化学上易于优化。
- Scope环系（ring-X-ring）用于组织该化学空间，并指导有意识的官能团化以获得低至中等微摩尔活性；约1万个化合物的集合适用于SPR、原生质谱、DSF和生化方法的中通量筛选。
- 在锥虫CLK1、14-3-3/ERα分子胶项目和SARS-CoV-2 Mpro的案例中，其一次筛选命中率与多样性库相当，而反筛后的配体效率更优。
老实说，我喜欢这里的思路：筛出来的苗头能直接上手做。这个库介于片段和完整分子之间，以配体效率为核心，ring-X-ring 骨架还提示了下一步该在哪里官能团化。约1万个化合物的规模适合SPR、原生质谱和DSF，小团队也跑得动。我关心的是：一次命中率与多样性库相当、反筛后LE更优的结果，能否在这三个靶点之外站得住，以及环系限制会在多大程度上压缩骨架新颖性。
基于规则的SMILES编辑工具助力片段到先导化合物优化
- 一种新方法通过系统性编辑SMILES字符串——包括原子类型替换、环的扩大/缩小或开环,以及片段嫁接——来生成用于片段到先导化合物优化的类似物设计思路。
- 该方法最初以KNIME工作流形式实现,并在来自多个项目的片段上进行了测试;现在也提供了开源Python版本,并与AutoDock Vina对接程序配套使用。
- 这种非学习型、基于规则的方法是对AI/ML生成式设计的补充,在目标靶点训练数据有限时尤其实用。
老实说,这就是我平时手动在做的事——环收缩、生物电子等排、片段嫁接——只是这个工具自动化、更穷举罢了,省得自己在白板上画十个点子。对于数据稀缺的片段项目,我更信这个,而不是一个没法逐条核实的生成式模型。免费的KNIME/Python组合,也不用再去求IT部门批一个SaaS许可。
Fragment Optimization─Simple SMILES String Manipulation Strategies to Optimize a Hit or Fragment ↗
对接大比拼:物理方法、协同折叠与混合模型正面交锋
- 比较了物理方法对接、深度学习协同折叠(co-folding)以及混合重打分方法在面对陌生蛋白靶点和化学骨架时的泛化能力。
- 以近期的Runs-n-Poses基准测试为基础——该测试发现,在真正全新的靶点上,经典物理方法对接的表现优于多款协同折叠工具。
- 评估了构象预测准确性和排序性能,为根据靶点新颖程度选择对接策略提供了实用指导。
在真正全新的靶点上,物理方法对接依然优于协同折叠工具,这个结论我总是忍不住反复想起——深度学习模型其实是在对PDB覆盖范围做模式匹配,而非真正求解折叠物理,一旦遇到没有相近类似物的靶点就会露馅。在协同折叠工具能在零类似物场景下证明自己之前,我会两种方法都跑,并以经典打分函数作为最终裁决。
Multiparadigm Benchmark of Molecular Docking: From Physics to Co-Folding and Hybrid Models ↗
基准研究揭示Keap1-Nrf2虚拟筛选中的AI评分盲点
- 一项新的基准研究考察了一条虚拟筛选流程,该流程将基于结构的共折叠(co-folding)模型与学习型亲和力评分相结合,这种组合在计算药物发现中正变得越来越常见。
- 该级联流程被应用于Keap1-Nrf2蛋白-蛋白相互作用(PPI),该靶点因结合界面平坦、极性较强而长期被视为难以成药的目标。
- 作者并未仅凭最终排序结果做判断,而是分别评估了流程中每一阶段的评分是否与具有实验意义的信号相符。
- 研究识别出若干具体环节,其中某阶段的评分会与真实信号脱节,这种失效模式可能误导下游化合物的优先排序。
- 论文提出了从业者在信赖级联流程最终命中列表之前,应在每个阶段执行的控制检查措施,并将该工作定位为方法学与可靠性研究,而非报告新型抑制剂。
Keap1-Nrf2正是那种co-folding模型能自信地摆出一个像样构象、亲和力评分又会莫名其妙把它排到榜首的平坦、极性PPI靶点——所以这篇把级联拆开逐级验证的论文,对我来说比又一篇"我们找到了苗头化合物"的论文更有用。 我想从中拿到的是一份清单:在让自家或供应商这套流水线的前20个化合物进入合成排期之前,先照着跑一遍。如果co-folding的置信度和亲和力评分开始悄悄背离,那正是会把几周时间烧在根本没有真实信号的化合物上的典型失效模式。 这里没有新的化学结构,也没有值得追的结合模式——只是提醒一句:对这么难啃的靶点,排名列表本身从来不是质控环节。归入"下单前先读"一类,不是"当阻断剂新闻读"。
预注册研究显示:许多"虚拟筛选改进"可能只是统计噪音
- 这篇预印本探讨了一个基础性的方法学问题:在典型规模的基于结构的虚拟筛选基准测试中,两种方案之间在AUROC或富集度上的差异,究竟能在多大程度上被统计学意义上可靠地区分开。
- 作者没有默认基准测试比较结果天然可靠,而是首先直接测量了这种可分辨的"分辨率极限"。
- 随后,他们对对接/打分流程的六项干预措施进行了预注册,并将每一项都与测得的分辨率极限进行对照检验,而非事后挑选"成功"结果来报告。
- 这种预注册设计旨在防范虚拟筛选文献中时有出现的选择性报告问题,即把仅在特定基准上出现的微小提升当作普遍适用的改进来呈现。
- 该研究并未提出新的抑制剂或特定靶点,而是一项关于应当如何评估虚拟筛选改进方法的方法学/严谨性研究。
- 其实际意义在于:许多已发表的虚拟筛选性能提升声明,可能落在典型基准测试的噪声范围之内,因此先导化合物发现团队应谨慎对待仅基于单一基准得出的改进结论。
今后评估各家VS供应商的宣传话术,我都想拿这篇论文当标尺。如果所谓的'方案改进'连基准测试规模下AUROC/富集度的噪声下限都跨不过,那就不是改进,只是套上路演PPT外壳的抛硬币。六项预注册干预是很高的门槛——说实话,我们大多数人做筛选项目前都不会真去预注册,但至少可以要求合作方汇报相对于分辨率极限的效应量,而不是只报一个漂亮的AUROC提升数字。对我来说最扎心的启示是:co-folding那套热潮(Boltz-2之类)也该接受同样的检验——如果这些模型只是在对PDB附近的化学型做模式匹配,那它们在公开基准上'战胜'经典对接/自由能微扰的战绩,可能只是记忆而非真正的泛化能力。单凭这点证据,我还不会把FEP换成黑箱模型。