ケモインフォマティクス
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機械学習でPFASの肝ハザードを階層化、肝スフェロイドの遺伝子発現が裏付け
- 高スループットの生理活性データで学習したXGBoost系QSARモデルが、PFASを肝臓関連ハザードの4段階に分類する。
- 19種のPFASに曝露したヒト肝スフェロイドの公開トランスクリプトームでは、この階層ごとに応答パターンが異なっていた。
- 脂質代謝の撹乱と細胞ストレスが特徴的で、FABP1、PLIN2、GDF15が曝露群を通じて応答した。
QSARモデルの階層は学習ラベルの弱点をそのまま引き継ぎ、高スループットのバイオアッセイは緩徐な肝障害をほとんど拾えない。加えてPFASは体内残留が長く、スフェロイドの曝露濃度が実際の蓄積とかけ離れている可能性があるため、実測の組織内曝露や血中半減期での検証が欠かせない。FABP1、PLIN2、GDF15は読み出しとして有望だが、ストレスマーカーは特異性が低いことで知られる。
ペアワイズ差分QSAR+分位点集約で、既知のポテンシーを超える予測を狙う
- 通常のQSARは訓練データより高活性な類縁体の予測が苦手で、これがまさにリード最適化の核心である。
- 化合物ペア間の記述子の差から活性変化を学習するPD-QSARを提案し、予測を集約して用いる。
- ChEMBL由来の約100標的で最高活性側を検証用に除外したところ、低分位点集約が平均・kNN集約、直接QSAR、Chempropを上回った。
モデルが系列内の順位付けはできても、本当に必要な高活性側で外す、というのは最適化チームの共通の悩みだ。最高活性の上位10%を除外する検証は筋が良い。ただ公開ChEMBLの分布と実際のプロジェクトのSARの崖は違うので、合成の優先順位づけに使う前に自分たちの系列で前向きに試したい。
Breaking the Potency Barrier: A Practical Recipe for QSAR Extrapolation ↗
構造ベース手法はDEL学習MLの分布外汎化を救えるか:ベンチマーク研究
- 最近のNeurIPSコンペでは、DELデータで学習した上位MLモデルが分布外の化学空間に汎化できなかった。本研究は構造モデリングでそのギャップを埋められるかを検証する。
- 生物学的に多様な3標的と複数の合成形式のDELを用い、ML、Glideドッキング、GALigandDock、Boltz-2コフォールディングを比較した。
- MLは分布内では良好に機能し、論文の焦点は新規化学空間で各手法がどこまで持ちこたえるかにある。
ランダム分割では好成績なのに新規ケモタイプで崩れるDEL学習モデルは、DELキャンペーンから別シリーズを立ち上げようとする場面でまさに痛い目に遭う点だ。3標的は小規模なパネルだが、同一データで物理ベース手法と同条件で比較した点は有用。ライブラリが未サンプリングの骨格でMLトリアージをどこまで信頼するかの目安にしたい。
計算で選んだビルディングブロックで、40万種のペプチド様DELの多様性を拡張
- 3サイクルのペプチド様DEL(403,200化合物)を構築し、市販アミノ酸4,774種の化学空間モデルで不足しているビルディングブロックを特定した。
- 3種類の標的に対するアフィニティ選択でライブラリ性能を比較した。
- 炭酸脱水酵素IIに対する選択で既知のスルホンアミド型ファーマコフォアが得られ、計算支援設計の妥当性を示した。
CA IIでスルホンアミドが戻るのは想定内のサニティチェックであり、リード様空間をカバーした証明ではない。ペプチド様DELは大きく極性の高いヒットが出がちなので、選択された化合物のうちDNAを外して使える物性領域に入るものがどれだけあるか、残り2標的の結果がどうだったかで評価したい。
モデリング主導でデングウイルスNS4B阻害薬候補、全血清型を視野に
- 構造未解明のNS4Bについて、4血清型すべての比較モデルを作成し、耐性変異と整合する保存された膜貫通ポケットを見いだした。
- JNJ系列阻害薬のドッキングから場ベース3D-QSARモデルを構築し、バイオアイソスターや社内化合物のスクリーニングに用いた。
- 最有力のBNJ-495は血清型2に対し非常に強力で選択性指数も高く、保存された結合相互作用から広域スペクトルが期待される。
構造のない膜タンパク質に対し、ホモロジーモデルと3D-QSARで前向きに検証されたヒットを得た点が貴重だ。ただし「全血清型対応」を信じるには、残る3血清型での実測と、JNJ系列の課題が引き継がれていないかの確認が要る。
Structure-Guided Design of a Subnanomolar Dengue Virus NS4B Inhibitor ↗
Scopeライブラリ：フラグメントと完成分子の間の化学空間で扱いやすいヒットを狙う
- Scopeは、フラグメントと高度に修飾された低分子量ライブラリ化合物の中間に位置する化学空間を定義し、化合物の質、リガンド効率、選択した物性範囲を重視して、メディシナルケミストリー上扱いやすいヒットを得ることを狙う。
- Scope環系（ring-X-ring）がこの空間を整理し、低〜中マイクロモル域の活性を目指した意図的な官能基化を導く。約1万化合物のセットは、SPR、ネイティブMS、DSF、生化学アッセイによる中程度スループットのスクリーニングに適する。
- トリパノソーマCLK1、14-3-3/ERαの分子糊プロジェクト、SARS-CoV-2 Mproの事例では、一次ヒット率は多様性セットと同程度で、カウンタースクリーニング後のリガンド効率は優れていた。
正直、ここで惹かれるのは「すぐ手を動かせるヒット」という発想だ。フラグメントと完成度の高い化合物の間に置いたライブラリで、リガンド効率を軸に、ring-X-ring のコアが次にどこを修飾すべきかを示してくれる。1万化合物規模ならSPR、ネイティブMS、DSFで回せるので、小さなグループでも扱える。気になるのは、一次ヒット率は多様性セットと同程度でカウンタースクリーニング後のLEが良いという結果が、3標的を超えても再現するのか、そして環系の制約が新規性をどこまで狭めるのかという点だ。
SMILES文字列の編集操作でフラグメント最適化を支援する新手法
- 新手法は、原子タイプの置換や環の拡大・縮小・開環、フラグメントの接ぎ木など、SMILES文字列を体系的に編集することで、フラグメントからリードへの最適化のためのアナログ候補を生成する。
- 当初KNIMEワークフローとして実装され、複数のプログラム由来のフラグメントで検証された。現在はAutoDock Vinaドッキングと組み合わせたオープンソースのPython版も提供されている。
- この非学習型のルールベース手法は、AI/ML生成モデルを補完するものであり、対象の学習データが乏しい場合に特に有用な選択肢となる。
正直、これは自分が手描きでやっていること――環の縮小、バイオイソスター置換、フラグメントの接ぎ木――を自動化して網羅的にこなしてくれるだけだ。ホワイトボードで10個アイデアを描く手間が省ける。データの乏しいフラグメント系列では、中身を検証できない生成モデルよりこちらを信頼する。無料のKNIME/Pythonなら、IT部門にまたSaaSライセンスを頼み込む手間も要らない。
Fragment Optimization─Simple SMILES String Manipulation Strategies to Optimize a Hit or Fragment ↗
ドッキング対決:物理ベース・共フォールディング・ハイブリッドモデルを徹底比較
- 物理ベースのドッキング、深層学習による共フォールディング、ハイブリッドリスコアリング手法が、未知のタンパク質標的や化学骨格に対してどれだけ汎化できるかを比較している。
- 従来の物理ベースドッキングが、真に新規な標的においていくつかの共フォールディング手法より優れていたとする最近のRuns-n-Posesベンチマークを踏まえている。
- ポーズ予測精度とランキング性能を評価し、標的の新規性に応じたドッキング戦略選択への実践的指針を提供している。
真に新規な標的では物理ベースドッキングが共フォールディング手法に依然として勝るという結果、これが何度も頭に浮かぶ——深層学習モデルはフォールディングの物理を解いているのではなく、PDBのカバレッジをパターンマッチしているに過ぎず、類似構造のない標的に当たった途端にそれが露呈する。共フォールディング手法がゼロアナログの事例で実証されるまでは、両方走らせて古典的スコアをタイブレーカーとして信頼する。
Multiparadigm Benchmark of Molecular Docking: From Physics to Co-Folding and Hybrid Models ↗
ベンチマーク研究、Keap1-Nrf2標的のAIスクリーニングに潜む落とし穴を指摘
- 構造ベースのコフォールディング(co-folding)モデルと学習型アフィニティスコアリングを組み合わせたバーチャルスクリーニングのパイプラインを検証する新しいベンチマーク研究が発表された。こうした構成は計算によるヒット探索で近年一般的になっている。
- このカスケードは、平坦で極性の高い結合界面を持つためドラッグ化が難しいとされるKeap1-Nrf2タンパク質間相互作用(PPI)を対象に適用された。
- 著者らは最終的なランキング結果のみを信頼するのではなく、各段階のスコアが実験的に意味のある信号と一致しているかを個別に評価した。
- その結果、各段階のスコアが実験的信号から外れる具体的な破綻パターンが特定され、これが後段の化合物優先順位付けを誤らせる可能性があることが示された。
- 本論文は、カスケードの最終的なヒットリストを信頼する前に実務者が各段階で実施すべきコントロールチェックを提案しており、新規阻害剤の報告ではなく、手法・信頼性に関する研究として位置づけられている。
Keap1-Nrf2は、まさにco-foldingモデルが自信満々にそれっぽいポーズを出し、affinityスコアがそれを的外れな理由でトップに押し上げてしまう、平坦で極性の強いPPIそのものだ。だからこそ、カスケードを段階ごとに分解して検証したこの論文は、「ヒットを見つけた」という論文よりずっと実用的に思える。 自分のベンダー製・自社製パイプラインの上位20化合物を合成キューに乗せる前に走らせるチェックリストとして読みたい。co-folding信頼度とaffinityスコアが静かにズレ始めているなら、それこそ実体のない化合物に何週間も溶かしてしまう典型的な失敗パターンだ。 新しい化学構造も追うべき結合モードもない。あるのはただ、このクラスの厄介な標的では、ランキングされたリスト自体はQCステップではないという注意喚起だけ。「注文前に読む」案件であって、「阻害剤として読む」案件ではない。
多くの「バーチャルスクリーニング改善」は統計的ノイズに過ぎない可能性、事前登録研究が指摘
- 本プレプリントは、典型的な規模の構造ベース・バーチャルスクリーニング用ベンチマークにおいて、2つのプロトコル間のAUROCやエンリッチメントの差をどこまで統計的に区別できるかという、方法論上の根本的な問いを扱っている。
- 著者らは、ベンチマーク比較が当然信頼できるものだと仮定せず、まずこの解像限界(区別可能な最小の差)を直接測定した。
- 続いて、ドッキング・スコアリングプロトコルに対する6つの介入を事前登録し、それぞれを測定済みの解像限界と照らし合わせて検証した。事後的な「成功」報告ではない。
- この事前登録デザインは、バーチャルスクリーニング分野で時折見られる、ベンチマーク固有の小さな差を一般的な改善として提示してしまう選択的報告の問題を防ぐことを狙っている。
- 本研究は新規阻害剤や特定ターゲットを提案するものではなく、バーチャルスクリーニングの改善をどう評価すべきかを扱う方法論・厳密性の研究である。
- 実務上の含意として、公表されているバーチャルスクリーニング性能向上の主張の多くは典型的なベンチマークのノイズの範囲内に収まっている可能性があり、ヒット探索チームは単一ベンチマークでの改善主張を慎重に扱うべきだとしている。
VSベンダーの売り込みを測る物差しとして、今後はこの論文を使いたい。ベンチマークのAUROCやエンリッチメントのノイズフロアを超えられない『プロトコル改善』は、改善ではなくウェビナースライドで着飾ったコイントスに過ぎない。6つの事前登録された介入はハードルが高く、現実には自分たちのキャンペーン前に事前登録までする人はほとんどいないだろうが、少なくとも共同研究者には、見出しのAUROC上昇ではなく解像限界に対する効果量を報告してほしいと言える。自分にとって一番刺さるのは、co-folding系(Boltz-2など)の熱狂にも同じ検証が必要だという点だ。もしこれらのモデルがPDB近傍のケモタイプを単にパターンマッチしているだけなら、公開ベンチマークで古典的ドッキング/FEPに『勝った』というのも、汎化ではなく記憶に過ぎない可能性がある。この程度の証拠でFEPをブラックボックスに乗り換えるつもりはない。