用诱导契合对接结合FEP,在设计中规避CYP、hERG与PXR
- CYP3A4、CYP2D6、hERG和PXR等抗靶点结合位点大而柔性,使基于结构的设计困难。
- 方法将诱导契合对接与自由能微扰(FEP)结合,在同系列化合物中强制一致的结合模式,以高效采样受体构象。
- 在公开的回顾性数据集上验证,并前瞻性地应用于在研药物发现项目。
💡 要点
多数团队把hERG和CYP当作事后检测问题;若能在这些混杂口袋上跑通可用的FEP,就能把风险前移到设计循环中。共识结合模式的限制是巧妙之处,但也意味着只适用于同系列化合物。能否推广到调参之外的新骨架,要看前瞻性命中率。