誘導適合ドッキングとFEPで、CYP・hERG・PXRへの結合を設計で避ける
- CYP3A4、CYP2D6、hERG、PXRなどのアンチターゲットは大きく柔軟な結合部位をもち、構造ベース設計が難しい。
- 誘導適合ドッキングと自由エネルギー摂動(FEP)を組み合わせ、同族列で共通の結合モードを課すことで受容体のコンフォメーションを効率よく探索する。
- 公開の後ろ向きデータセットで検証し、進行中の創薬プログラムにも前向きに適用した。
💡 ポイント
多くのチームはhERGやCYPを事後のアッセイ課題として扱うが、こうした promiscuous なポケットでFEPが使えれば、リスク回避を設計サイクルに組み込める。共通結合モードの制約は巧みだが、同族列にしか使えないという限界でもある。調整に使った系列を超えて通用するかは、新規骨格での前向きな的中率が示すだろう。