創薬研究と製薬業界の毎日のダイジェスト — メドケム・薬理・計算/AI創薬・業界ニュース。
2026-10-24
本日はサイエンス6件:PIM阻害薬、A2A/A2B二重拮抗薬、抗ターゲット回避のドッキング/FEP設計、MKRN2共有結合型グルー、脳移行性NLRP3阻害薬、STAT6ベンズイミダゾール。業界はRoche–Zymeworks、Gilead–PepStar、Pathosの調達、Alnylamのハンチントン病計画。
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CD73高発現腫瘍ではアデノシンが両受容体に作用するため二重遮断は筋が通るが、難しいのは通常A1・A3に対するA2B選択性だ。3位ヨウ素は親和性に効く一方、代謝安定性や脂溶性効率の懸念が出るので気になる。ヨウ素をより小さい、あるいは脂溶性の低い基に置き換えられるかが次の実験だろう。
PIM阻害薬が十分な用量に達しにくかった理由は血小板毒性で、効力よりもその余裕が改善した点が注目どころだ。改善がアイソフォームのバランスによるのか、骨髄への曝露低下によるのかは確認したい。遺伝的背景の異なるAMLモデルでのデータがない現時点では、確定リードというより有望な骨格として見る。
転写因子は創薬可能性が最も低い領域で、サブマイクロモルの活性でもSTAT6への直接結合を示す特許は追う価値がある。生化学活性は簡単な半分で、細胞内の標的結合と他のSTATファミリーを避けられるかが勝負だ。デュピルマブ級の生物製剤との比較はまだ先の話。
Direct STAT6 Inhibition: Benzimidazoles Move Type 2 Inflammation Downstream ↗
NLRP3にはMCC950型の可逆的な化学がすでに多く、ここでの関心は別のポケットと、脳曝露による神経炎症への道筋にある。CNS薬の共有結合性ウォーヘッドにはプロテオーム全体での選択性が必須で、標的残基は耐性や種差の面でも重要になる。新しいポケットは他グループにとって第二の設計対象になる。
目を引く点は二つある。E3が通常のCRBN/VHLではなくMKRN2であること、基質がリボソームタンパク質であることで、p53欠損への依存は古典的な標的喪失ではなくストレス応答の話になる。非標準リガーゼへの共有結合は新規性が魅力だが、真剣に評価するには選択性プロテオミクスの結果が要る。
多くのチームはhERGやCYPを事後のアッセイ課題として扱うが、こうした promiscuous なポケットでFEPが使えれば、リスク回避を設計サイクルに組み込める。共通結合モードの制約は巧みだが、同族列にしか使えないという限界でもある。調整に使った系列を超えて通用するかは、新規骨格での前向きな的中率が示すだろう。
ハンチンチンのノックダウンは最初の関門にすぎず、ピボタル試験では臨床的ベネフィットを示す必要があり、HTT低下プログラムが過去につまずいたのもそこだ。規制合意が前提という点は、エンドポイントがまだ決まっていないことを意味する。RNAi分野にとっては、CNS適応で強い標的結合が示されれば、肝臓中心の製品を超える説得力になる。
Alnylam plans pivotal trial as Huntington’s drug notches ‘best-in-class knockdown’ ↗
IL-23資産をemvistegrastと並べる構図は、単一経路の薬剤が頭打ちになりがちなIBDで、併用や使い分けを狙う動きに見える。中国発のI&Iライセンスがまた一件という点も、欧米製薬が早期に買う流れに合う。支払いの内訳が分かるまで、見出しの金額からGileadの実際のコミットは読み取れない。
Gilead shops in IL-23, inking $1.3B upfront I&I deal with China’s PepStar ↗
目標を下回る調達でも評価額30億ドルという点は、AIバイオ企業に投資家がなお資金を出すが、無条件ではないことを示す。むしろBMSとの神経領域提携が裏付けとして重要で、大手は難しいCNS生物学ではプラットフォームを買い切るより提携を選ぶ傾向がうかがえる。契約が実質的なマイルストーンを含むのか、単なるプラットフォーム料かに注目したい。
Pathos raises $237M at $3B valuation, signs Bristol Myers neuro partnership ↗
前臨床資産で一時金5,500万ドル、総額8億1,300万ドルという構成は典型的なオプション型で、分子が実証されるまでRocheの支出は小さい。注目はベンチマークで、Imdelltraを挙げる点はDLL3型の小細胞肺がんを狙う意図を示唆する。Zymeworksにとっては、臨床開発費を負わずに多重特異性プラットフォームの価値を裏付ける取引だ。
Roche taps Zymeworks in up to $813M deal for preclinical T cell engager ↗
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