A2A/A2B二重拮抗の新骨格、MSS大腸がんの抗PD-1効果を増強
- イミダゾ[1,2-a]ピラジン-ウレアが、A2A/A2B二重拮抗薬の新規ケモタイプとして見出された。
- SARでは母核3位のヨウ素化が親和性と機能的拮抗を高め、シミュレーションでは両受容体のオルソステリックポケットで異なる結合様式が示唆された。
- リードはT細胞のサイトカイン産生を回復させ、T細胞浸潤を増やし、CD73高発現の大腸がんモデルで抗PD-1効果を高めた。
💡 ポイント
CD73高発現腫瘍ではアデノシンが両受容体に作用するため二重遮断は筋が通るが、難しいのは通常A1・A3に対するA2B選択性だ。3位ヨウ素は親和性に効く一方、代謝安定性や脂溶性効率の懸念が出るので気になる。ヨウ素をより小さい、あるいは脂溶性の低い基に置き換えられるかが次の実験だろう。