2つのPIM骨格を融合、血小板毒性を抑えた経口AMLリード
- 臨床PIM阻害薬PIM447と別のPIM骨格(C28)をハイブリッド化し、ピリジン-ジヒドロピロロピロリドン系列を得た。
- リード化合物はPIM-1/2/3を阻害し、BADなど基質のリン酸化を低下させ、AML細胞株でアポトーシスとG2/M停止を誘導した。
- 約200キナーゼのパネルで選択性が高く、経口バイオアベイラビリティも良好。AMLの異種移植でC28より血小板毒性を抑えつつ腫瘍増殖を抑制した。
💡 ポイント
PIM阻害薬が十分な用量に達しにくかった理由は血小板毒性で、効力よりもその余裕が改善した点が注目どころだ。改善がアイソフォームのバランスによるのか、骨髄への曝露低下によるのかは確認したい。遺伝的背景の異なるAMLモデルでのデータがない現時点では、確定リードというより有望な骨格として見る。