融合两种PIM骨架,得到血小板毒性更低的口服AML先导物
- 将临床PIM抑制剂PIM447与另一PIM骨架(C28)杂合,得到吡啶-二氢吡咯并吡咯烷酮系列。
- 先导物抑制PIM-1/2/3,降低BAD等底物磷酸化,在AML细胞系中诱导凋亡和G2/M期阻滞。
- 在约200种激酶的panel中选择性良好,口服生物利用度高,在AML异种移植模型中抑制肿瘤,且血小板毒性低于C28。
💡 要点
PIM抑制剂一直难以给到足够剂量,症结在血小板毒性,所以真正值得看的是安全窗口的改善而非活性本身。我想弄清这种改善来自同工型选择性的平衡,还是骨髓暴露更低。在遗传背景多样的AML模型中验证之前,更适合当作有前景的骨架,而不是定论性的先导物。