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2026-10-24
今日科学6项:PIM抑制剂、A2A/A2B双重拮抗剂、规避抗靶点的对接/FEP设计、MKRN2共价分子胶、可入脑NLRP3抑制剂、STAT6苯并咪唑。行业方面:罗氏–Zymeworks、吉利德–PepStar、Pathos融资及Alnylam的亨廷顿病计划。
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在CD73高表达的肿瘤中,腺苷同时作用于两种受体,双重阻断合乎逻辑,但难点通常是A2B相对A1、A3的选择性。3位碘代能提高亲和力,却会带来代谢稳定性和脂溶性效率的疑问。下一步要看碘能否换成更小或亲脂性更低的基团。
PIM抑制剂一直难以给到足够剂量,症结在血小板毒性,所以真正值得看的是安全窗口的改善而非活性本身。我想弄清这种改善来自同工型选择性的平衡,还是骨髓暴露更低。在遗传背景多样的AML模型中验证之前,更适合当作有前景的骨架,而不是定论性的先导物。
转录因子属于最难成药的一类,所以即便活性只在亚微摩尔,能可信地展示直接结合STAT6的专利也值得跟踪。生化活性只是容易的那一半,关键在细胞内靶点结合以及能否避开其他STAT成员。与度普利尤单抗类生物药相比还为时尚早。
Direct STAT6 Inhibition: Benzimidazoles Move Type 2 Inflammation Downstream ↗
NLRP3已有大量MCC950型可逆抑制剂,所以这里的看点是不同的口袋,以及借助脑暴露切入神经炎症的路径。中枢神经系统药物中的共价弹头仍需要全蛋白质组层面的干净选择性,靶向残基也关系到耐药和种属转化。新口袋为其他团队提供了第二个设计位点。
有两点值得注意:E3不是常见的CRBN/VHL而是MKRN2;底物是核糖体蛋白,因此对p53缺陷的依赖更像应激通路,而非经典的靶点缺失。对非经典连接酶的共价结合新颖,但在认真对待之前,我想看到选择性蛋白质组学数据。
多数团队把hERG和CYP当作事后检测问题;若能在这些混杂口袋上跑通可用的FEP,就能把风险前移到设计循环中。共识结合模式的限制是巧妙之处,但也意味着只适用于同系列化合物。能否推广到调参之外的新骨架,要看前瞻性命中率。
降低亨廷顿蛋白只是第一道关,关键性试验必须证明临床获益,而HTT降低类项目此前恰恰在这里受挫。以监管达成一致为前提,意味着终点问题尚未敲定。对RNAi领域而言,若在CNS适应症中显示出强靶点作用,将使Alnylam的故事超越以肝脏为主的产品。
Alnylam plans pivotal trial as Huntington’s drug notches ‘best-in-class knockdown’ ↗
把IL-23资产放在emvistegrast旁边,看起来是在IBD中谋求联合或序贯用药,因为单通路药物容易遇到天花板。又一笔源自中国的I&I授权,也符合欧美药企提前布局的趋势。在款项构成明确之前,标题数字很难说明吉利德实际承诺了多少。
Gilead shops in IL-23, inking $1.3B upfront I&I deal with China’s PepStar ↗
融资额低于目标但估值仍达30亿美元,说明投资人仍愿为AI生物技术买单,只是并非不设上限。与BMS在神经领域的合作作为背书更重要:大药企面对难啃的CNS生物学,似乎更愿合作而非直接买下平台。值得关注该合作含实质性里程碑,还是只有平台费用。
Pathos raises $237M at $3B valuation, signs Bristol Myers neuro partnership ↗
临床前资产首付款5500万美元、总额8.13亿美元,是典型的期权式结构:分子被证明之前罗氏出资有限。有意思的是对标对象——提到Imdelltra,暗示DLL3类小细胞肺癌的野心。对Zymeworks而言,这在不承担临床开发成本的前提下验证了多特异性平台。
Roche taps Zymeworks in up to $813M deal for preclinical T cell engager ↗
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