偶联细胞穿透肽可拓宽并增强套索肽抗生素的活性
- 柠檬素(citrocin)和微菌素J25等套索肽抗生素可抑制细菌RNA聚合酶，但进入细胞依赖膜转运蛋白，因而抗菌谱较窄，也容易产生耐药。
- 在环区连接细胞穿透肽后，所得偶联物对所测试的四种革兰氏阴性ESKAPE病原菌均有活性，且效力强于未修饰的母体肽。
- 大肠杆菌摄取研究表明，这些偶联物既可通过转运蛋白依赖途径，也可通过非转运蛋白依赖途径进入细胞。
💡 要点
对革兰氏阴性ESKAPE四种菌全部有效，说明限速因素是依赖转运蛋白的摄取，而不是RNAP药效团本身。阳离子CPP终究是个粗放的办法：血清蛋白结合、蛋白酶降解和哺乳动物细胞膜毒性都在预料之中，所以它能否胜过直接改造环区、优化转运蛋白识别的思路，要看选择性指数和稳定性数据。在穿线式骨架上做嫁接，合成上看起来可行。