2026-10-28 每日摘要

对革兰氏阴性ESKAPE四种菌全部有效，说明限速因素是依赖转运蛋白的摄取，而不是RNAP药效团本身。阳离子CPP终究是个粗放的办法：血清蛋白结合、蛋白酶降解和哺乳动物细胞膜毒性都在预料之中，所以它能否胜过直接改造环区、优化转运蛋白识别的思路，要看选择性指数和稳定性数据。在穿线式骨架上做嫁接，合成上看起来可行。

Pt(II)弹头加乙烯基磺酰胺属于双亲电设计，我首先担心的是选择性：PKM2有多个反应性半胱氨酸，Pt本身也会与谷胱甘肽等软亲核试剂反应。化学蛋白质组学锁定单一靶点是好迹象，但要相信交联机制，还得看到半胱氨酸突变体和去Pt的乙烯基磺酰胺对照。合成容易，机制却很混杂。

结合保留、镇痛消失：去掉N端氨基使亲和力与功能脱钩，所以在这里只看Ki会误导SAR。该氨基很可能锚定了活性构象所需的胞外环接触，在药效团中应视为不可动的位点。组合效应非叠加也提醒我们，在大环骨架上叠加“有利”取代不能想当然，必须重新验证。

S7相比氯硝柳胺线粒体影响更小，这才是值得追的数据：水杨酰苯胺是典型的质子载体型频繁命中物，只有证明RdRp抑制与解偶联脱钩，这个骨架才可用。不过N口袋结合只是由对接加突变推断出来的，没有共晶结构，SAR暂时还不能当真。口袋保守、酰胺化学简单，泛黄病毒方向的后续拓展成本很低。

把阿立哌唑的羟基二氢喹啉酮换成萘啶醇，等于多引入一个环氮，应能降低logD，并在拥挤的母核上腾出新的专利空间。症结在于，抑制可卡因多动且无僵住症只是表型读数；没有D2部分激动活性和5-HT1A/2A数据，就看不出这次跃迁是否保住了原有药理。

腈基够到催化赖氨酸，是绕开gatekeeper和激活环突变的巧妙思路，但ATP位点内的重新取向很可能牺牲了阿伐替尼原有的选择性，我会先要一张激酶组筛选数据。方酸酯是短板：水解不稳定，还容易标记表面赖氨酸。ATP竞争性标记在细胞里也成立吗，而不只是在缓冲液中?

两轮、几千个成员只是玩具级的库，回收碳酸酐酶也证明不了什么，这是DEL里最容易的对照。我更想看树脂上每一步的收率和DNA完整性。有机溶剂化学只有能做水相做不了的反应，比如Pd偶联或SNAr，才算有价值。自动化提升的是重现性，而不是多样性。

一种廉价连接子就能实现三种配对，是很实用的工具箱；在以全烃和Cys类交联为主的领域里，酪氨酸一直是缺位的连接位点。ESF引入的带磺酰基芳基醚，需要对照内酰胺订书钉核查水解稳定性和构象。仅一个RGD实例说明不了αvβ3与α5β1之间的选择性，这组数据出来之前，SAR只能算未经验证。