RAS 通路
16篇
欧洲监管机构推荐批准Revolution Medicines的Rasonque用于胰腺癌
- 据STAT+报道,继FDA批准之后,欧洲监管机构已推荐批准Revolution Medicines的Rasonque(daraxonrasib)用于胰腺癌。
- 这一推荐使该RAS(ON)抑制剂离第二大主要市场更近一步。
- 本摘要依据文章导语;另行检索未能确认欧盟意见。
如果属实,美国获批后欧盟迅速跟进,说明在致命癌症中带来明确生存获益的口服RAS(ON)抑制剂推进之快。分析师的关注点将转向定价、报销,以及二线胰腺癌之外的适应症扩展。对仍在同一肿瘤类型中攻克KRAS的同行来说,这也验证了三元复合物路线。
STAT+: RevMed's pancreatic cancer drug nears European approval ↗
Verastem口服KRAS G12D抑制剂在胰腺癌中显示出令人鼓舞的早期数据
- Verastem公布了其KRAS G12D抑制剂的早期结果,该药正在包括转移性胰腺癌在内的200多名晚期实体瘤患者中研究。
- 其他报道称其在胰腺癌、结直肠癌和肺癌中显示抗肿瘤活性,安全性可控。
- 本摘要基于STAT付费文章的公开导语和二手报道,细节有限。
胰腺癌中的KRAS G12D是继G12C之后最大的空白领域,早期有活性且肝脏安全性良好,正是业界期待看到的。竞争的关键在于相对包括大药企在内的其他G12D项目,疗效能否持久。注册导向的II期试验和快速通道资格让Verastem路径可信,但单臂早期数据容易显得乐观。
STAT+: Verastem’s KRAS inhibitor shows promise in pancreatic cancer ↗
HTS来源的共价抑制剂靶向活性GTP结合态KRAS G12C
- 已上市的KRAS G12C药物主要锁定无活性的GDP态并面临耐药;该系列转而靶向活性的GTP结合态。
- 一个含酮基吲哚嗪骨架和苯胺衍生丙烯酰胺的HTS苗头与switch-II口袋中的Cys12共价结合,晶体结构显示弹头与GTP类似物的γ-磷酸相互作用。
- 优化得到的化合物17在临床前物种中具有口服生物利用度,可持续阻断KRAS–cRAF结合和ERK信号,并在胰腺癌异种移植模型中实现肿瘤完全消退。
利用γ-磷酸来定位弹头很巧妙:对GTP态的选择性来自核苷酸本身,而不仅是口袋。我想对比的是RAS(ON)三元复合物抑制剂,后者需要亲环素A而本系列不需要。丙烯酰胺的反应性与全蛋白质组半胱氨酸选择性,在这里也比GDP态结合剂更为重要。
共价片段触及SHP2变构“闩锁”位点的赖氨酸
- 结合“亲电试剂优先”的共价片段筛选与“配体优先”策略,靶向磷酸酶SHP2变构“闩锁”位点上的赖氨酸。
- 计算与实验分析支持其结合模式,作者称由此得到该位点上首批高活性、具细胞活性的变构共价抑制剂。
- 这表明闩锁位点可被共价靶向,为新型SHP2变构骨架开辟了道路。
针对赖氨酸的共价化学远比半胱氨酸罕见,因此真正在赖氨酸上做出细胞活性苗头的工作流程,比SHP2本身更值得带走。我的保留意见是反应性与稳定性:赖氨酸亲电试剂可能易水解或可逆,在称其为探针之前,我想先看全蛋白质组选择性数据。
Fragment-Based Covalent Targeting of Lysines at the Allosteric Latch Site of SHP2 ↗
ULK1选择性PROTAC比抑制剂更持久地抑制自噬
- ATP竞争性抑制剂难以区分ULK1与几乎相同的ULK2,因此作者转而设计招募cereblon的降解剂。
- 经结构导向优化得到MR-9036,可降解ULK1而不影响ULK2及IMiD新底物,并证实三元复合物形成和蛋白酶体依赖性。
- 洗脱化合物后,其对自噬的抑制比临床ULK1/2抑制剂DCC-3116更持久,并在KRAS G12C突变NSCLC模型中显示抗肿瘤活性。
旁系同源物之间的选择性正是降解剂可以胜过占有驱动药物的地方,这是个干净的例子。我接下来想看体内是否出现ULK2代偿,以及在真实药物暴露而非脉冲给药下洗脱后的持久性是否依然成立。
默沙东以4亿美元首付款引进SciBrunch的临床前KRAS G12D抑制剂
- 默沙东从上海的SciBrunch获得口服临床前KRAS G12D(ON)抑制剂SPR2015的全球独家权利。
- SciBrunch获得4亿美元首付款,含里程碑付款的潜在总额达21.3亿美元。
- 该交易已经完成交割。
为临床前资产支付4亿美元首付款相当惊人,反映KRAS G12D竞争之激烈,以及中国来源资产已按临床阶段定价。对默沙东而言这是进入较晚的赛道,需要有差异化的ON状态特性,下一步要看首次人体数据。
搭载barnase变体的DNA折纸,旨在切割突变型KRAS mRNA
- 突变型KRAS结构多样且缺乏可成药口袋,这限制了小分子抑制剂的发展。
- 作者在六螺旋束(6HB)DNA折纸支架上构建了降解系统,其靶点是mRNA而非蛋白质。
- 其中一个模块将工程化barnase变体与可编程识别链结合,不依赖细胞内源机制即可直接切割RNA;另一个模块则设计用于促进细胞穿透。
如果KRAS没有值得追的口袋，转而打mRNA是个合理的绕行思路，而催化型barnase带来了清晰的机制：序列引导切割，不依赖内源机器。但在兴奋之前，我想先看数据。barnase的切割是催化性的，对脱靶泄漏毫不宽容，那么识别链能在多大程度上区分单碱基突变体与野生型KRAS？它能否扛过递送，在细胞中表现出真实活性，并与siRNA或ASO做出合理对比？
三元复合物打分能否区分相近的PROTAC连接子类似物:匹配构象检验
- 靶向蛋白降解中的连接子优化目前仍主要依赖经验。
- 这篇预印本检验现有计算方法能否在合成前对相近的连接子类似物排序,所涉化学差异是迄今最细微的。
- 研究以招募VHL的SHP2降解剂为对象,采用匹配构象设计以分离连接子的影响。
- 该文为未经同行评审的预印本,可获得的摘要有限,故不展开结果细节。
连接子微调正是PROTAC项目耗费数月合成的环节,所以老老实实检验打分能否区分近乎相同的类似物,比又一个抢眼的基准测试更有用。匹配构象排除了“只是几何构象没预测准”的常见托词。即便结果是否定的也有价值:它提醒我们继续做降解和协同性实验,而不是迷信对接打分。
彻底阻断JNK信号可使KRAS G12D耐药的胰腺癌细胞恢复敏感
- 对KRAS G12D抑制产生适应的胰腺癌细胞，通过更彻底地抑制JNK通路可重新恢复敏感性。
- 研究使用针对MAP2K4、MAP2K7或二者的选择性共价抑制剂，探究所需的JNK抑制程度。
- 更强的JNK阻断可关闭在耐药细胞中重新激活KRAS信号的反馈回路。
- 对抑制剂敏感的细胞并无获益，说明这一弱点仅存在于耐药状态。
如果结论站得住，有意思的是其中的逻辑：KRAS G12D抑制剂的耐药经由JNK反馈，所以该打的是重塑通路的节点，而不是再去打KRAS。用共价方式作用于MAP2K4和MAP2K7，是考察抑制需要多深的巧妙办法，不过两个激酶之间的选择性才是真正头疼的SAR问题。不影响敏感细胞这一点令人鼓舞，但目前只是摘要层面的信息。
默克以4亿美元首付引进中国原研KRAS G12D抑制剂SPR2015
- 默克公司(Merck & Co.)与总部位于上海的SciBrunch Therapeutics达成独家全球许可协议,获得口服KRAS G12D分子胶水抑制剂SPR2015的开发权利。
- SciBrunch将获得4亿美元预付款,若达成各项里程碑,交易总额最高可达21.3亿美元。
- 该交易延续了美国大型制药企业引进中国源肿瘤资产的行业趋势。
这笔交易补上了默沙东KRAS战略中最大的缺口:行业普遍扉堆G12C,而在胰腺癌和结直肠癌中更常见的G12D,用共价化学手段始终难以成药。分子胶(molecular glue)机制如果奏效,将从根本上绕开这一难题。21.3亿美元总交易额中首付仅占19%,说明这仍处于早期降低风险阶段,而非已验证的资产——预计其他西方药企将加紧争夺剩余的中国原研G12D候选药物。
化学家报道基于氮杂吲哚骨架的新型变构SHP2抑制剂
- SHP2是一种细胞质酪氨酸磷酸酶,参与致癌性受体酪氨酸激酶(RTK)及免疫检查点信号传导,是肿瘤学和肿瘤免疫学领域备受关注的靶点。
- 此前的变构SHP2抑制剂已进入临床试验阶段,但可能面临耐药突变或药代动力学方面的局限性,因此仍需探索新的化学骨架。
- 本预印本报道了一系列基于N-芳基-1H-氮杂吲哚衍生物的新型变构SHP2抑制剂,体现了从正构(活性位点)抑制策略向变构抑制的转变。
那个浅平、高度保守的催化口袋,正是orthosteric SHP2项目在我手上也一直做不出来的原因——所以转向allosteric一点都不意外。讽刺的是,像TNO155这类已进入临床的allosteric抑制剂,已经在那个allosteric通道里出现了耐药突变。新的化学骨架得拿出证据证明自己真能避开这些热点突变,而不是换个骨架接着占同一个口袋。
降解CK1δ:攻克"难成药"的NRAS突变黑色素瘤
- 以稳定致癌性NRAS突变蛋白的上游激酶CK1δ为靶点,作为对抗NRAS驱动黑色素瘤的间接策略。
- 报告发现化合物8u,一种选择性小分子降解剂,而非简单的催化型抑制剂。
- 该降解策略对近缘CK1亚型表现出高选择性,弥补了早期抑制剂的不足。
- 处理后可使突变NRAS蛋白失稳,并在黑色素瘤模型中抑制致癌信号通路。
与其直接对付"难成药"的突变NRAS蛋白,不如通过稳定它的激酶来间接下手,这才是聪明的打法;而采用降解剂而非催化型抑制剂,终于换来了这一靶点类别长期缺失的CK1亚型选择性。化合物8u看起来更像一个真正的模板化合物,而不只是验证假设用的工具化合物。
靶向CK1δ的新型降解剂抑制NRAS突变型黑色素瘤生长
- 基于此前发现CK1δ是稳定致癌性NRAS的上游因子这一认识,研究团队开发了可诱导CK1δ蛋白酶体降解的小分子降解剂。
- 化学优化的重点是使化合物对CK1δ具有选择性,同时区分激酶结构域高度相似的近亲旁系同源物CK1α和CK1ε。
- 通过对合成化合物系列进行反复的构效关系(SAR)分析,研究人员在降解效力、亚型选择性和细胞活性之间取得了平衡。
- 降解CK1δ削弱了其对致癌性NRAS蛋白稳定性的支持作用,降低了黑色素瘤细胞中的NRAS水平并减弱了下游信号传导。
- 在NRAS突变型黑色素瘤细胞模型中,优化后的降解剂可抑制细胞增殖,提示靶向降解CK1δ有望成为针对这一长期难以成药的致癌驱动因子的治疗新策略。
CK1δ/α/ε的选择性才是真正的硬仗。这几个激酶结构域相似度太高,传统ATP竞争型化合物很难站得住脚;如果他们靠降解剂做到了这种选择性,大概率是三元复合物的几何构型在起作用,而不是单纯的结合亲和力——这也正是选择做双功能分子而不是再造一个抑制剂的理由。用事件驱动药理学去啃一个真正难成药的靶点,这个思路很聪明。NRAS没有像G12C那样的共价口袋,所以把上游的稳定因子敲掉是一条正经的迂回路线,不是取巧。不过在看到实际的化学骨架和E3配体之前,我还不会太兴奋。"合成了一个系列、反复做SAR"这种说法说明不了骨架新不新、合成成本高不高;而且要降解一个底物这么杂的激酶,除了CK1α之外还会不会牵连其他通路的毒性,这一点让我有点担心。如果选择性和PK在体内也能保持住,这套打法值得作为模板,搬去用在其他撑着难成药致癌蛋白的'稳定因子'类靶点上。
GSK以最高13亿美元引进和黄医药首创KRAS-EGFR抗体靶向偶联药物HMPL-A830
- 和黄医药与葛兰素史克(GSK)子公司就HMPL-A830达成独家开发与许可协议,该药物是首创的KRAS-EGFR抗体靶向治疗偶联物(ATTC)。
- HMPL-A830将高选择性、高效力的小分子KRAS抑制剂载荷与抗EGFR抗体偶联,可将抑制剂选择性递送至EGFR高表达的肿瘤细胞,同时阻断EGFR信号通路。
- GSK获得除中国大陆、香港、澳门和台湾以外的全球开发和商业化权利,上述地区权利由和黄医药保留。
- 交易条款包括1.10亿美元首付款、最高12.95亿美元的开发、注册和商业化里程碑付款,以及基于净销售额的分级特许权使用费。
- 和黄医药将负责全球I期临床开发项目,预计于2026年下半年启动;后续临床开发和商业化由GSK负责。
- 初期临床开发将聚焦结直肠癌、胰腺癌和肺癌。
GSK又一次靠License-in中国资产来填补肿瘤管线,而非依赖自研——加入了争抢HUTCHMED资产的ADC/偶联药物交易热潮。交易结构很能说明问题:1.1亿美元首付款仅占12.95亿美元总金额上限的约8.5%,体现了"有信心但留有余地"的典型早期(临床前/1期)资产定价逻辑——GSK目前买的主要是选择权,真正的大额支付要等临床数据说话。ATTC这一设计思路——用EGFR抗体搭载小分子KRAS抑制剂载荷——在日趋拥挤的KRAS赛道上提供了差异化打法,既避开了传统细胞毒性ADC的毒性负担,又实现了肿瘤选择性递送。而HUTCHMED保留大中华区权益,再次印证其"海外授权、本土自营"的一贯打法。
GSK to license Hutchmed's KRAS-EGFR cancer drug for $110M upfront ↗
靶向赖氨酸的共价片段开辟SHP2变构抑制新途径
- 研究团队构建了一套将共价片段筛选与配体优先设计策略相结合的工作流程，用于寻找能与赖氨酸侧链（而非更常见的半胱氨酸）发生反应的化合物。
- 该研究聚焦于SHP2磷酸酶的变构“闩锁”区域，这是一个与酶的催化口袋以及之前已成药的变构隧道位点都不同的调控位点。
- 计算建模与实验表征相结合，用于指导片段筛选，并揭示闩锁位点赖氨酸的共价结合如何影响该蛋白的构象行为。
- 该方法得到了被描述为首批通过此闩锁位点发挥作用、具有细胞活性的强效共价化合物，表明该口袋能够支持功能性、类药物的结合，而不仅仅是结构表征对象。
- 研究结果确立了赖氨酸导向型共价化学作为SHP2变构调控的可行途径，为后续药物化学优化提供了起始化合物和作用位点。
赖氨酸导向的共价化学才是真正的赌注所在：与半胱氨酸丙烯酰胺相比，弹头化学和选择性筛选还远未成熟，所以在信任细胞活性数据之前，我首先想看到全蛋白质组范围内的赖氨酸反应性数据。 这个闩锁位点本身也确实是全新的——它与SHP099、TNO155一类变构抑制剂结合的位点截然不同，所以不是在拥挤的专利空间里重复布局。 片段筛选阶段就能直接筛出细胞活性化合物，这是个强信号，说明这个口袋形状特殊或存在高反应性赖氨酸，但赖氨酸化学的片段到先导优化，SAR周期会比我们熟悉的半胱氨酸弹头慢不少。真正的价值在于：为一个变构成药空间已经快挖尽的靶点，提供了全新的化学型和作用位点。
Fragment-Based Covalent Targeting of Lysines at the Allosteric Latch Site of SHP2 ↗
BridgeBio Oncology收窄KRAS项目BBO-8520聚焦二线NSCLC联合帕博利珠单抗
- BridgeBio Oncology Therapeutics缩小了其主打KRAS ON/OFF双构象抑制剂BBO-8520的开发范围,转而专注于二线及以后(2L+)非小细胞肺癌联合检查点抑制剂帕博利珠单抗的方案,较此前更广泛的早期开发计划有所收缩。
- 这一调整是在新数据公布后做出的:该联合疗法在此前已接受过KRAS G12C抑制剂治疗的肺癌患者中显示出较高的客观缓解率,而在所有剂量组中的总体缓解率虽略低但仍具有临床意义。
- BBO-8520已获得FDA针对既往接受过治疗的KRAS G12C突变转移性NSCLC的快速通道认定。
- 公司仍保留另外两个处于1期阶段的KRAS相关项目:泛KRAS抑制剂BBO-11818(同样靶向ON/OFF两种构象),已获快速通道认定用于晚期胰腺导管腺癌;以及靶向RAS与PI3Kα相互作用的小分子BBO-10203,目前正在多瘤种篮式试验BREAKER-101中入组。
- 此次收窄更像是将资源集中于分化度最高的联合用药信号上的战略选择,而非对该资产整体放弃。
BBO-8520所处的竞争格局相当残酷——安进的sotorasib、Mirati/BMS的adagrasib,以及Revolution Medicines的RAS(ON)抑制剂系列,瞄准的都是同一批G12C抑制剂治疗失败后的患者,因此在这一细分人群中拿出突出的缓解率信号,其价值高于在更早期治疗线上摊薄资源。选择收窄适应症而非直接终止项目,在当下奖励聚焦、惩罚分散支出的融资环境中,读作一种资本纪律的体现——把试验资源集中投向数据最亮眼的联合方案,是理性选择而非退却。另外两个KRAS通路项目(BBO-11818、BBO-10203)仍在推进,说明公司对整个平台的押注并未动摇,这是组合优化,不是管线瓦解。股价下跌更多反映市场对"收窄"一词的条件反射,而非对科学本身的评判——以上是战略分析,不构成投资建议。
BridgeBio Oncology slides as it tightens the scope of its KRAS program ↗