综述：共价抑制剂动力学的测定及其向体内药效的转化
- 先导化合物的筛选多依赖平衡态的IC50，忽略了体内药物与靶标浓度随时间的变化，这对不可逆的共价药物尤为关键。
- 综述梳理了测定kinact与KI的方法：进程曲线、多时间点IC50拟合（用于文库分选）、质谱确认加合物与位点、SPR/NMR，以及洗脱实验判断可逆性并测定驻留时间。
- 随后从蛋白周转、靶标脆弱性和药代动力学三方面，把这些速率转化为药理意义，并以BTK、JAK3、KRAS G12C和EGFR为例说明。
💡 要点
共价苗头化合物的单时间点IC50几乎没有意义，效力会随孵育时间漂移，按它排序可能漏掉kinact/KI最优的化合物。更难的是向体内转化：体内占有率取决于靶标的再合成速度，周转快的蛋白即便弹头优化得再好，药效也会被削弱。在相信动力学数据之前，先测靶标周转。
Only time will tell: Modelling the kinetics of covalent inhibitors ↗