2026-10-27 每日摘要

不去瞄准天然构象,而是针对瞬时的折叠中间体,是绕开Cyclin D1缺乏典型口袋这一难题的巧妙思路,并以另一条途径得到类似降解剂的效果。我担心的是选择性:其他cyclin可能具有相似的中间体特征,而寿命极短的状态也很难通过SAR来验证。在CDK4/6抑制剂耐药模型中仍有活性是亮点,但我想先看到化合物结构和活性数据。

与我熟悉的神经酰胺模拟物和重胺类GCS抑制剂相比,三唑并嘧啶看起来是相当少见的化学型,骨架新颖性可能是真的,而且平面富芳香核心很容易做衍生化。但只说“高活性”却没有具体数值,选择性也没有信息,所以没法与依利格司他类或文拉司他类的入脑化合物排序比较。这是专利权利要求,不是经同行评审的数据。

以甲氟喹的氨基醇喹啉为模板改造思路合理,但亲脂性的CF3加碱性哌嗪,恰恰是引发膜活性、阳离子两亲性细胞毒性的典型组合,在选择性窗口明确之前,我会对活性提升打个折扣。(R)-4c的对映体偏好暗示存在真实的靶点相互作用,但联用只是相加而非协同,作为纳入治疗方案的理由并不充分。

三种互不相关的化学型同时指向同一个MYST家族乙酰转移酶,这一点很有意思:酰基磺酰肼、噻二嗪和苯并异噁唑磺酰胺很可能都落在乙酰辅酶A位点,因此SAR真正的战场是相对其他MYST成员的选择性,而非活性。Prifetrastat进入III期,说明这一极性、富含磺酰胺的化学空间可以被打磨成类药分子。

把NHOH换成NHNH2是个漂亮的改法:既保留了氢键供体/受体模式(以及与Gly86的额外铰链接触),又避开了不稳定且有毒的羟胺。但肼本身也有反应性、MAO及醛加合物等隐患,建议尽早做封端或成环。靶点结合已证实却没有神经保护效果,说明单靠CK1δ活性不够。

这是典型的HTS陷阱。两类骨架在重新合成后活性消失,我更倾向于怀疑是痕量反应性或含金属杂质,而不是真正的构效关系断崖。进入抑制剂的化学型也常常亲脂、易聚集,所以任何新的进入抑制剂命中,在重合成样品与正交实验结果一致之前,我都先当作可疑。

四个半胱氨酸,风险特征截然不同。BTK的Cys481和EGFR的Cys797是久经验证的抓手,但C797S耐药突变暴露了软肋:亲核残基一旦丢失,整套弹头策略就失效,所以可逆或变构的备选方案很重要。JAK3的Cys909最有意思,它有望带来ATP位点结合剂难以做到的亚型选择性,不过丙烯酰胺在整个激酶组上的反应性仍是毒性方面的关键问题。

又是一个靶向switch-II口袋的丙烯酰胺类骨架。阿达格拉西布的四氢吡啶并嘧啶之后,喹唑啉母核早已被反复使用,新颖性只能寄托在6位腈基上。共价结合快、pERK/pAKT被压制都是容易达到的部分;口服暴露尚可却只有H358部分抑瘤,提示体内活性或结合滞留时间落后于sotorasib级先导。微粒体稳定性中等可以优化,但对其他含半胱氨酸蛋白的选择性,摘要中并未交代。

HDAC11是那种选择性很容易宣称、却很难做实的亚型,因为它的脂肪酰基脱酰酶口袋不同于经典锌依赖水解型HDAC。如果PB151确实避开了其他亚型,就比多数异羟肟酸类工具化合物强。但靶点结合的读出只有SHMT2升高,LKB1-AMPK这条线更像下游效应,甚至可能是脱靶。我会先要细胞热位移实验和失活类似物对照;非口服给药也说明不了口服暴露情况。