分子动力学提示FGFR1耐药突变改变厄达替尼结合的动态而非结合能
- 方法:对结合厄达替尼的FGFR1激酶结构域进行全原子分子动力学模拟,包括野生型、守门员突变V561M和分子刹车突变N546K,每种3次重复,并用MM/GBSA和MM/PBSA评估。
- 两种端点方法均未检测到与突变相关的结合自由能变化,差异处于方法不确定度之内。
- N546K使546位残基与Glu562接触的占有率和持续时间显著下降,但常用的Cα–Cα距离判据仍显示刹车完好;V561M保留刹车接触,却使守门员周围疏水网络变松。
- 验证仅基于模拟,没有实验数据。
💡 要点
MM/GBSA和MM/PBSA在此未检出差异并不意外:端点法噪声大,分辨不了突变体与野生型之间的小幅变化,这不能当作亲和力相当的证据。真正的发现是Cα–Cα距离判据漏掉了N546K丢失Glu562接触,自家项目的brake读数也值得复查。但仅三个重复、没有IC50或耐药实验数据、也没有自由能微扰计算,目前只能算提出假设。