PBPK模型揭示脑靶向抗病毒药血浆EC90倍数为何不能一刀切
- 抗病毒药物剂量设计常要求血浆谷浓度高于体外EC90的某一固定倍数,但该倍数多凭经验设定,也未考虑药物难以进入脑等靶部位的问题。
- 研究者基于大鼠血浆数据建立奈玛特韦群体药代动力学模型,并纳入LeiCNS PBPK平台,再用大鼠脑脊液浓度进行验证。
- 模拟结果显示,血浆游离分数和非结合型脑/血浆分配系数是决定所需倍数的主要因素,统一的固定标准可能导致中枢靶点暴露不足。
💡 要点
对所有抗病毒药统一套用EC90固定倍数,是以血浆为中心的捷径,用于脑靶点时会掩盖Kp,uu问题:若非结合型脑/血浆分配远低于1(奈玛特韦类拟肽药物常见P-gp外排),血浆谷浓度即使达标,中枢暴露仍可能不足。不过验证只用了大鼠脑脊液,而脑脊液并不能完全代表脑实质;能否外推到人体仍未证实。