喹唑啉-6-甲腈类KRAS G12C抑制剂在异种移植模型中显示部分抗肿瘤效果
- 研究团队针对KRAS G12C突变肺癌,设计合成了一系列喹唑啉-6-甲腈类共价KRAS G12C抑制剂。
- 代表化合物8t在生化实验和H358非小细胞肺癌细胞中均表现出高活性,并抑制ERK和AKT磷酸化;LCMS分析显示其可快速共价结合靶点。
- 该化合物在人肝微粒体中稳定性中等,小鼠口服生物利用度中等;在H358异种移植模型中呈现部分抗肿瘤效果,且体重无明显下降。
💡 要点
又是一个靶向switch-II口袋的丙烯酰胺类骨架。阿达格拉西布的四氢吡啶并嘧啶之后,喹唑啉母核早已被反复使用,新颖性只能寄托在6位腈基上。共价结合快、pERK/pAKT被压制都是容易达到的部分;口服暴露尚可却只有H358部分抑瘤,提示体内活性或结合滞留时间落后于sotorasib级先导。微粒体稳定性中等可以优化,但对其他含半胱氨酸蛋白的选择性,摘要中并未交代。