キナゾリン-6-カルボニトリル系KRAS G12C阻害薬、異種移植モデルで部分的な抗腫瘍効果
- KRAS G12C変異を持つ肺がんを対象に、キナゾリン-6-カルボニトリル骨格の共有結合型KRAS G12C阻害薬が設計・合成された。
- 代表化合物8tは、生化学アッセイおよびH358 NSCLC細胞で高い活性を示し、ERKとAKTのリン酸化も抑制した。LCMS解析では速やかな共有結合が確認された。
- ヒト肝ミクロソームでの代謝安定性とマウスでの経口バイオアベイラビリティはいずれも中程度で、H358異種移植モデルでは顕著な体重減少なく部分的な腫瘍抑制を示した。
💡 ポイント
また一つ、switch-IIポケット狙いのアクリルアミド系だ。アダグラシブのテトラヒドロピリドピリミジン以降、キナゾリン骨格は使い古されており、新規性は6位のカルボニトリルにかかっている。速い共有結合形成とpERK/pAKTの抑制は達成しやすい部分で、経口曝露がそれなりにあってもH358の腫瘍抑制が部分的にとどまるなら、in vivoの活性や滞留はソトラシブ級リードに及んでいないと読める。ミクロソーム安定性が中程度なのは改善可能だが、他のシステイン含有タンパク質に対する選択性は要旨からは分からない。