以肼基替换利鲁唑代谢物羟胺,获得CK1δ抑制剂系列
- 利鲁唑的主要羟胺代谢物仍能抑制参与ALS中TDP-43磷酸化的CK1δ,但化学稳定性差,且对神经元细胞有毒性。
- 将羟胺替换为肼基后,得到活性更强、更易操作的苯并[d]噻唑系列;支链烷基和苄基取代的综合表现最佳。
- 对接与分子动力学模拟提示,活性提升可能源于与铰链区Gly86多形成一个氢键。
- 最佳化合物为ATP竞争性抑制剂,可直接结合靶点,具有被动血脑屏障通透性,并对GSK3β表现出初步选择性,但在氧化应激模型中未显示神经保护作用。
💡 要点
把NHOH换成NHNH2是个漂亮的改法:既保留了氢键供体/受体模式(以及与Gly86的额外铰链接触),又避开了不稳定且有毒的羟胺。但肼本身也有反应性、MAO及醛加合物等隐患,建议尽早做封端或成环。靶点结合已证实却没有神经保护效果,说明单靠CK1δ活性不够。