靶向细胞周期蛋白D1折叠中间体,在新生阶段将其清除
- 这是一篇尚未经同行评审的预印本:研究通过计算重建Cyclin D1的折叠过程,发现了一个可被小分子结合的短暂中间态。
- 基于结构设计的化合物与该状态结合后,可选择性地促使新合成的Cyclin D1被降解。
- 在细胞和动物模型中,该策略减弱了Cyclin D1信号、抑制了肿瘤生长,并在对CDK4/6抑制剂获得性耐药的模型中依然有效。
💡 要点
不去瞄准天然构象,而是针对瞬时的折叠中间体,是绕开Cyclin D1缺乏典型口袋这一难题的巧妙思路,并以另一条途径得到类似降解剂的效果。我担心的是选择性:其他cyclin可能具有相似的中间体特征,而寿命极短的状态也很难通过SAR来验证。在CDK4/6抑制剂耐药模型中仍有活性是亮点,但我想先看到化合物结构和活性数据。
Protein Folding Interference Enables Selective Cyclin D1 Degradation ↗