Cyclin D1の折りたたみ中間体を標的に、新生タンパク質を除去
- 査読前のプレプリント。Cyclin D1の折りたたみ過程を計算で再現し、低分子が結合できる一過性の中間体を見いだした。
- 構造に基づいて設計した化合物がこの状態に結合し、合成されたばかりのCyclin D1を選択的に減少させた。
- 細胞および動物モデルでCyclin D1シグナルの抑制、腫瘍増殖の抑制が示され、CDK4/6阻害薬に耐性を獲得したモデルでも効果が保たれた。
💡 ポイント
天然構造ではなく一過性のフォールディング中間体を狙うのは、Cyclin D1に典型的なポケットがないという問題を回避する巧妙な手で、デグレーダーに似た結果を別ルートで得ている点も面白い。気になるのは選択性で、他のサイクリンも中間体の特徴を共有している可能性があるし、寿命の短い状態ではSARでの検証も難しい。CDK4/6阻害剤耐性モデルでの活性は注目点だが、まず化合物構造と活性値を見たい。
Protein Folding Interference Enables Selective Cyclin D1 Degradation ↗