F-30:选择性靶向FGFR2/4的共价抑制剂
- F-30通过与保守的P-loop半胱氨酸共价结合,优先抑制FGFR2和FGFR4。
- 动力学分析显示,相对FGFR1的FGFR2偏好主要来自可逆结合阶段,而非失活速率。
- 对多种FGFR2耐药突变仍保持活性,但对gatekeeper突变效力下降;在细胞中更倾向抑制依赖FGFR2/4的肿瘤细胞。
💡 要点
若FGFR2相对FGFR1的选择性来自可逆的KI而非kinact,就是一个可设计的稳健抓手:靠亲和力调节,无需追逐反应活性,这对规避FGFR1抑制带来的高磷血症风险有意义。gatekeeper突变活性下降是明显短板,这一结论还要靠洗脱实验和体内靶点占有率数据来检验。