F-30、FGFR2/4を選択的に狙う共有結合阻害剤
- F-30は、保存されたP-loopのシステインに共有結合し、FGFR2とFGFR4を優先的に阻害する化合物として報告された。
- 速度論解析では、FGFR1に対するFGFR2選択性は不活性化速度ではなく、主に可逆的な結合段階で決まっていた。
- FGFR2の複数の耐性変異には活性を保つが、ゲートキーパー変異では効力が低下する。細胞ではFGFR2/4依存性のがん細胞を優先的に抑えた。
💡 ポイント
FGFR1に対するFGFR2選択性がkinactではなく可逆的なKIに由来するなら、反応性を追わず親和性で調整できる、設計可能で頑健な足がかりになる。FGFR1阻害に伴う高リン血症リスクを考えると意義は大きい。ゲートキーパー変異での活性低下は明らかな弱点で、主張の真価は洗い出し試験とin vivoの標的占有率データで問われる。