综述梳理EGFR、BTK、FGFR和JAK3共价激酶抑制剂
- 本文是一篇综述而非原创研究,涵盖35个已获批或处于研发阶段的共价激酶抑制剂。
- 重点关注靶向ATP口袋附近非催化半胱氨酸的四类激酶:EGFR(Cys797)、BTK(Cys481)、FGFR(Cys488)和JAK3(Cys909)。
- 逐一梳理各抑制剂的发现历程、结合模式、构效关系、适应症与合成策略,并讨论脱靶毒性和EGFR C797S等获得性耐药。
💡 要点
四个半胱氨酸,风险特征截然不同。BTK的Cys481和EGFR的Cys797是久经验证的抓手,但C797S耐药突变暴露了软肋:亲核残基一旦丢失,整套弹头策略就失效,所以可逆或变构的备选方案很重要。JAK3的Cys909最有意思,它有望带来ATP位点结合剂难以做到的亚型选择性,不过丙烯酰胺在整个激酶组上的反应性仍是毒性方面的关键问题。