选择性HDAC11抑制剂PB151通过重塑脂质代谢抑制肝细胞癌
- 研究团队通过结构导向设计获得PB151,这是一种对其他HDAC亚型具有高选择性的强效HDAC11抑制剂。
- 在肝癌细胞中,PB151与HDAC11结合,使其底物SHMT2积累,抑制增殖并诱导细胞凋亡。
- 在小鼠原位肝癌模型中,经非口服给药可减轻肿瘤负荷、延长生存期,并保持肝脏结构,未见明显毒性。
- 机制上,PB151激活LKB1-AMPK通路,下调FASN并提高ACC1磷酸化,从而减少脂质积累。
💡 要点
HDAC11是那种选择性很容易宣称、却很难做实的亚型,因为它的脂肪酰基脱酰酶口袋不同于经典锌依赖水解型HDAC。如果PB151确实避开了其他亚型,就比多数异羟肟酸类工具化合物强。但靶点结合的读出只有SHMT2升高,LKB1-AMPK这条线更像下游效应,甚至可能是脱靶。我会先要细胞热位移实验和失活类似物对照;非口服给药也说明不了口服暴露情况。