大环杂芳基嘧啶类化合物靶向野生型KRAS及G12D/G12V突变体
- 研究受已知switch-II口袋结合物启发，通过骨架跃迁策略，力求获得覆盖G12C以外KRAS突变的抑制剂。
- 对吡唑基嘧啶原型分子进行大环化起初体外活性不佳，但由此获得的认识为后续设计优化提供了依据。
- 优化后的先导化合物与KRAS G12V紧密结合，对G12V和G12D均表现出相当的生化活性。
- 改用异噁唑基嘧啶大环后，化合物的渗透性提高，在突变型KRAS细胞中的活性也得到改善。
💡 要点
G12V与G12D的生化活性相当，提示大环抓住的可能是两者共有的部分，而非突变特异的残基，这是最耐人寻味之处。但要称之为可用的pan-KRAS系列，还得先看到野生型数据，选择性和靶点耐受性目前仍悬而未决。换用异噁唑来挽回渗透性是务实的做法，不过起始骨架看起来已相当拥挤。