野生型KRASおよびG12D/G12V変異体を標的とするマクロ環状ヘテロアリールピリミジン
- 既知のスイッチII結合ポケット結合剤を手がかりにスキャフォールドホッピングを行い、G12C以外のKRAS変異もカバーする阻害剤の創出を目指した。
- ピラゾリル基をもつピリミジン骨格のマクロ環化は当初in vitro活性が乏しかったが、その知見が設計の見直しにつながった。
- 改良の結果得られたリード化合物は、KRAS G12Vに強く結合し、G12VとG12Dに対して同様の生化学的活性を示した。
- イソオキサゾリル基をもつピリミジン系マクロ環へ変更することで、膜透過性と変異KRAS細胞での活性が向上した。
💡 ポイント
G12VとG12Dで生化学活性が揃っていることから、マクロ環は変異特異的な残基ではなく共通の部分を捉えているのかもしれない。ここが興味を引く点だ。ただ、pan-KRASシリーズとして使えるかは野生型のデータを見るまで判断できず、選択性と標的に対する忍容性は未解決である。イソオキサゾールへの置換で透過性を立て直したのは実際的な対処だが、出発骨格は競合が多そうだ。