口服双大环RMC-0708通过三元复合物机制靶向活性态KRAS Q61H
- 在三元复合物抑制剂平台内通过结构导向优化,获得了RMC-0708,这是一种与GTP结合型KRAS Q61H结合的非共价双大环化合物。
- 该化合物具有口服生物利用度,并对突变体表现出优于野生型RAS的选择性。
- 在Q61H驱动的异种移植模型中,单次口服给药即可持续抑制RAS通路信号,给药后肿瘤明显消退。
💡 要点 基于摘要的观点
非共价的RAS(ON)抑制剂和靠半胱氨酸共价捕获的G12C药物完全是两种打法:没有弹头兜底,活性只能靠三元复合物的形状互补来挣。我想知道Q61H附近的接触相对野生型到底贡献了多少选择性,以及保持双大环骨架的前提下,分子大小和极性还有没有压缩空间,能否保证跨物种的口服暴露。